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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Oktober 2002 Myocet® beim lokal fortgeschrittenen Mammakarzinom

Mammakarzinom

Die Heilungschance optimal nutzen Dr. med. Peter Schmid, Campus Charité Mitte, Med. Klinik II mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie, Berlin

Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom haben eine Heilungschance, die es optimal zu nutzen gilt. Fast alle Patientinnen erhalten daher vor oder nach der Operation eine systemische Therapie mit den derzeit wirksamsten Substanzen. Ist eine Chemotherapie indiziert, sind dies in der Regel anthrazyklin-haltige Kombinationen. Zunehmend werden Anthrazykline auch mit Taxanen kombiniert. Diese Kombination hat sich bereits beim metastasierten Mammakarzinom als sehr wirksam erwiesen. Es zeigte sich aber auch, dass die Nebenwirkungen zunehmen. Vor diesem Hintergrund ist der Einsatz von liposomal verkapseltem Doxorubicin eine interessante Therapieoption.
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Das liposomale Doxorubicin Myocet® erwies sich in großen randomisierten Phase-III-Studien beim metastasierten Mammakarzinom als genauso wirksam wie konventionelles Doxorubicin, war aber aufgrund der spezifischen Wirkung im Tumorgewebe deutlich besser verträglich. Dies hat zur Firstline-Zulassung von Myocet® beim metastasierten Mammakarzinom geführt.
Verschiedene Arbeitsgruppen prüfen derzeit im Rahmen klinischer Studien den Einsatz von liposomalem Doxorubicin in Kombination mit den Taxanen beim lokal fortgeschrittenen Mammakarzinom. An der Charité in Berlin wurde Myocet® mit dem Taxan Docetaxel und Gemcitabin (GMT) kombiniert und präoperativ im Rahmen einer Phase-I-Studie eingesetzt. Der präoperative Ansatz hat den Vorteil, dass bereits nach wenigen Zyklen die Effektivität der Therapie überprüft werden kann.

3er-Kombination Myocet®/Docetaxel/Gemcitabin gut verträglich
Primäres Studienziel war es, die optimale Dosierung der 3er-Kombination zu evaluieren. Die Patientinnen erhielten Myocet® (50-60 mg/m2) und Docetaxel (50-75 mg/m2) am Tag 1 und Gemcitabin (350-400 mg/m2) als 4-h-Infusion am Tag 4, maximal sechs Zyklen, jeweils alle 3 Wochen.
Allen Patientinnen wurde prophylaktisch G-CSF gegeben. 17 der 20 Patientinnen mit T2/T4-Tumoren wiesen einen axillären Lymphknotenbefall auf (N1/2). Fünf Patientinnen hatten ein inflammatorisches Mammakarzinom.
Als maximal tolerable Dosierungen erwiesen sich 60 mg/m2 Myocet®, 75 mg/m2 Docetaxel und 350 mg/m2 Gemcitabin. Allerdings zeigten sich bei Erhöhung der Gemcitabin-Dosis auf 400 mg/m2 bei den drei behandelten Patientinnen Diarrhoe, Infektionen und Stomatitis als dosislimtierende Nebenwirkungen (Abb. 1). 0
Die hämatologischen Nebenwirkungen waren insgesamt moderat ausgeprägt: Grad 3/4 Neutropenien bzw. Thrombozytopenien traten in 28% bzw. 5% der Kurse auf. Häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung war eine Stomatitis Grad 2 in 29% und Grad 3 in 6% der Kurse. Alle anderen nicht-hämato-logischen Nebenwirkungen Grad 2/3 lagen unter 10% mit Ausnahme der Alopezie und Übelkeit. Es wurden keine nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom WHO Grad 4 beobachtet. Außerdem traten keine kardialen, renalen, pulmonalen oder neurologischen Toxizitäten auf.

Vielversprechende Wirksamkeit
Von 17 auswertbaren Patientinnen er-reichten zwei eine komplette Remission und 13 eine partielle Remission. Dies entspricht einer objektiven Ansprechrate von 88%. Nur eine Patientin war unter der Therapie progredient.
Im Gegensatz zu der Mehrzahl der Studien mit konventionellem Doxorubicin konnte durch die liposomale Verkapsulierung die Anthrazyklin-Dosis auf 60 mg/m2 statt bislang 50 mg/m2 erhöht werden, ohne dass die Nebenwirkungen zunahmen. Im Gegenteil: Obwohl mit Gemcitabin sogar noch eine 3. Substanz eingesetzt wurde, erwies sich die Therapie als vergleichsweise gut verträglich. Um die Ergebnisse weiter zu validieren, läuft zur Zeit eine Phase-II-Studie mit 60 mg/m2 Myocet®, 75 mg/m2 Docetaxel und 350 mg/m2 Gemcitabin. 1

Keine Kardiotoxizität unter Myocet®/Paclitaxel
Auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung wurde zudem eine Phase-I-Studie vorgestellt, die ähnlich vielversprechende Ergebnisse mit Myocet® und dem Taxan Paclitaxel erreichte. Zusätzlich hatten die Patientinnen eine Hyperthermie-Behandlung erhalten.
Bei der Kombination Doxorubicin/ Paclitaxel kommt der kardialen Toxizität des Doxorubicins eine besondere Problematik zu, da beide Substanzen miteinander pharmakologisch interagieren, wodurch die Kardiotoxizität des Anthrazyklins erhöht werden kann. Wiederholt kam es im Rahmen klinischer Studien zu kardialen Problemen, darunter auch zum Auftreten von klinisch manifester Herzinsuffizienz. Unabhängig von der akuten Kardiotoxizität besteht die Gefahr, dass der Herzmuskel irreversibel geschädigt wird, was sich erst Jahre später klinisch bemerkbar machen kann. Die kumulative Lebenszeitdosis von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel sollte 360 mg/m2 nicht übersteigen. 2
Vor diesem Hintergrund sind die auf dem ASCO 2002 präsentierten Ergebnisse mit liposomalem Doxorubicin und Paclitaxel sehr ermutigend. Die britische Studiengruppe um Blackwell et al. (ASCO 2002, # 200) hatte die Behandlung ebenfalls präoperativ durchgeführt (Abb. 2). Auf der sechsten und letzten Dosisstufe traten unter 75 mg/m2 Myocet® und 175 mg/m2 Paclitaxel keine dosislimitierenden Nebenwirkungen auf, obwohl die Myocet®-Dosis vergleichsweise hoch lag und obwohl prophylaktisch kein G-CSF eingesetzt worden war. Lediglich eine Patientin benötigte unterstützend G-CSF.
Bei keiner Patientin kam es zu einem Absinken der LVEF oder zu sonstigen klinisch relevanten Nebenwirkungen (Tab. 1). Hauptnebenwirkung war die Neutropenie (80% Grad 3/4), die aber in der Regel komplikationsfrei verlief. Darüber hinaus waren Grad 3/4 Nebenwirkungen selten. Insbesondere gastrointestinale und Schleimhauttoxizitäten waren gering ausgeprägt.
Hohe Rate kompletter Remissionen
Ermutigend sind auch in dieser Studie die Daten zur Wirksamkeit: Obwohl über die Hälfte der Patientinnen ein inflammatorisches Mammakarzinom hatte, erreichten bis auf zwei Patientinnen alle eine objektive Tumorrückbildung (90%), darunter sieben Komplettremissionen (35%). Die Kombination wird derzeit im Rahmen einer Phase-II-Studien weiter evaluiert.

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