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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. September 2013 Myeloproliferative Neoplasien: "Zytokin-Crosstalk" erklärt Wirkung der JAK-Inhibition

EHA-Kongress 2013

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind klonale, chronische Leukämien, für die es keine kurative Therapie gibt. Somatische Mutationen in JAK2, MPL und LNK sind bei den meisten Patienten mit MPN nachweisbar und führten zur Entwicklung von JAK-Kinase-Inhibitoren. JAK1/2-Inhibitoren verringern die Milzgröße und die Krankheitssymptome sowohl bei MPN-Patienten mit als auch solchen ohne nachweisbare JAK-Mutation. Eine Studie mit einem Mausmodell, die  Ross Levine, New York, USA, präsentierte, liefert eine Erklärung für dieses Phänomen.

Patienten mit MPN weisen eine Splenomegalie, MPN-assoziierte Symptome wie z.B. Oberbauchschmerzen, unspezifische Leistungsminderung sowie hohe Spiegel an zirkulierenden inflammatorischen Zytokinen auf, welche die MPN-assoziierten Symptome verursachen. JAK1/2-Inhibitoren verringern die Milzgröße und lindern die Krankheitssymptome. Unklar war, über welchen Mechanismus sie dies bewerkstelligen. Aufschluss darüber gibt jetzt eine Studie, die Levine vorstellte. Ross et al. bestimmten die Serum-Zytokinspiegel in MPN-Mäusen und Kontroll-Mäusen und konnten zeigen, dass eine Reihe von Zytokinen bei den kranken Tieren im Serum erhöht waren im Vergleich zu den Kontrolltieren.

 

Abb. 1: Der Zytokin-Crosstalk zwischen mutierten und nicht-mutierten Zellen.

Viele dieser Zytokine sind auch bei Patienten mit MPN erhöht. Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib normalisiert die abweichende Zytokinproduktion in MPN-Mäusen, was mit anti-inflammatorischer Wirkung einhergeht. Dabei reduziert der JAK-Inhibitor sowohl die Zytokinproduktion von JAK-mutierten als auch nicht mutierten Zellen, was auf einen neuen Wirkmechanismus hinweist: den "Zytokin-Crosstalk" (Abb. 1) zwischen mutierten und nicht mutierten (normalen hämatopoetischen) Zellen, der letztlich für den klinischen Benefit der JAK-Inhibitoren verantwortlich ist. Der gleiche Ansatz - die Hemmung von Tumor- und nicht-Tumor-abhängiger Entzündung - könnte auch bei anderen malignen Erkrankungen wirksam sein, so die Schlussfolgerung.

as

EHA 2013, Abstract #S568.


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