Samstag, 31. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Giotrif
Giotrif

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. September 2009 Multimodale Therapie des Adenokarzinoms des Magens und des ösophagogastralen Übergangs

Salah-Eddin Al-Batran, Klinik für Onkologie und Hämatologie, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main. In Deutschland erkranken jährlich circa 24.150 Menschen an einem Magen- oder einem Ösophaguskarzinom (Magenkarzinom 19.700; Ösophaguskarzinom 4.750) [1]. Dabei hat sich die Demographie des Magen- und Ösophaguskarzinoms in den letzten 30 Jahren stark verändert. Während die Inzidenzraten des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms und des distalen Magenkarzinoms stetig zurückgehen, steigen die Inzidenzraten des ösophagealen Adenokarzinoms und des proximalen Magenkarzinoms rapide an [2,3]. Das Adenokarzinom des Ösophagus ist vorwiegend im distalen Anteil der Speiseröhre lokalisiert. Da dieses Karzinom häufig die Kardia mit einbezieht und es in der Regel schwierig ist, festzustellen in wie weit ein proximales Magenkarzinom den Ösophagus infiltriert bzw. ein distales Ösophaguskarzinom in den Magen wächst, werden die Adenokarzinome des distalen Ösophagus, des proximalen Magens und der Kardia häufig einheitlich als Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (ÖGÜ) bezeichnet [4]. Prognostisch und operationstechnisch bestehen für diese verschiedenen Untergruppen durchaus bedeutende Unterschiede. Seitens der Chemo- und Strahlentherapie-Sensitivität können die Karzinome des Magens und die der Gruppe des ösophagogastralen Übergangs jedoch als vergleichbar betrachtet werden.
Lokal fortgeschrittene, nicht metastasierte Stadien

Patienten im Stadium uT1, N-, M0 haben eine relativ gute Prognose. In diesen Fällen stellt die sofortige chirurgische Resektion eine adäquate therapeutische Alternative dar. Die Erkrankung wird jedoch in der westlichen Hemisphäre meistens in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Bei einem Großteil der Patienten liegt bei Diagnosestellung ein sogenanntes lokal fortgeschrittenes oder nodal-positives Stadium (uT2-4 und/oder N+, M0) vor. Zudem erleiden selbst Patienten, die initial in kurativer Intention operiert wurden, in bis zu 60% der Fälle lokoregionäre Rezidive oder Fernmetastasen. Deshalb ist die Prognose nach primärer chirurgischer Resektion mit einer 5-Jahresüberlebensrate von circa 20% [5] sehr ungünstig. Es gibt zunehmende Evidenz, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenen, potentiell operablen Tumoren von multimodalen Therapiestrategien stark profitieren. Daher ist die alleinige chirurgische Therapie bei Patienten mit gastroesophagealen Adenokarzinomen im Stadium >T1 in der westlichen Hemisphäre kein Standard mehr.


Adjuvante Chemotherapie

Vor dem Hintergrund der prinzipiellen Chemosensitivität des Magenkarzinoms und Karzinoms des ÖGÜ wurden weltweit einige randomisierte Studien zur adjuvanten Chemotherapie des Magenkarzinoms durchgeführt. In den großen europäischen Studien hat die adjuvante Chemotherapie allerdings meist enttäuscht. In drei kürzlich publizierten randomisierten Studien zur adjuvanten Chemotherapie versus alleiniger Chirurgie lag das 5-Jahresüberleben der Patienten unabhängig vom Therapiearm zwischen 40% und 50% und konnte somit durch eine adjuvante Kombinationschemotherapie im Vergleich zur Operation alleine nicht signifikant verbessert werden [6, 7, 8]. In Japan ist die adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Magenkarzinomen hingegen Standard. In einer aktuellen Studie (n=1043) verbesserte eine adjuvante, 12-monatige Therapie mit dem oral verfügbaren Fluoropyrimidinanalogon S-1 signifikant das Überleben von japanischen Patienten im Vergleich zur alleinigen Chirurgie (3-Jahresüberlebensrate 80,1% nach adjuvanter Therapie versus 70,1% nach alleiniger Operation) [9]. Die Ergebnisse der Studie können allerdings nicht ohne weiteres auf die Situation in Westen oder auf die Tumore des ÖGÜ übertragen werden. S-1 ist für die Therapie des Magen- oder Ösophaguskarzinoms in Deutschland nicht zugelassen.


Adjuvante Radiochemotherapie

Die Frage der adjuvanten Radiochemotherapie wurde in einer großen amerikanischen Studie (INT-0116) behandelt [10]. In dieser Studie wurden Patienten mit Magen- oder Kardiakarzinomen (18-21%) entweder ausschließlich operiert oder im Anschluss an die Operation mit einer kombinierten Radiochemotherapie (5-Fluorouracil/Folinsäure; 45 Gy, 1,8 Gy pro Tag) behandelt. Die Studie zeigte einen deutlichen und statistisch signifikanten Überlebensvorteil nach adjuvanter Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chirurgie (5-Jahresüberlebensraten 42% vs. 22%). Allerdings war das Überleben im multimodalen Arm der Studie nicht besser als in den chirurgischen Armen anderer vergleichbarer europäischer Studien. Eine Erklärung dafür und zugleich ein erheblicher Kritikpunkt an dieser Studie ist die inadäquat durchgeführte Chirurgie. Nur bei 10% der Patienten wurde die in Europa und Japan als Standard geltende sogenannte D2-Resektion (erweiterte Lymphadenektomie) durchgeführt. Ein Großteil der Patienten (54%) erhielt sogar nur D0-Resektionen (keine vollständige Entfernung der regionären Lymphknoten; damals N1-Region genannt). Es bleibt deshalb offen, ob die adjuvante Radiochemotherapie bei einem D2-resezierten Patienten einen zusätzlichen Gewinn bringt. Die adjuvante Radiochemotherapie war außerdem mit signifikanten Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4 hämatologische Toxizität in 54% und Grad 3 oder 4 gastrointestinale Toxizität in 33% der Patienten) und einer hohen Rate an Therapieabbrüchen assoziiert. Vor diesem Hintergrund konnte sich die adjuvante Radiochemotherapie in Europa nicht flächendeckend durchsetzen. Ein weiterer genereller Nachteil des adjuvanten Behandlungsansatzes beim Magenkarzinom (ob Chemotherapie oder Radiochemotherapie) besteht ferner darin, dass nur die Hälfte aller Patienten, die eine multimodale Therapie benötigen, entsprechend behandelt werden können. Viele Patienten können aufgrund von postoperativen Komplikationen und Ernährungsproblemen keine weiteren Therapien erhalten.


Neoadjuvante Chemotherapie

Eine neoadjuvante Therapie wird typischerweise bei potentiell kurativ behandelbaren Patienten vor der Operation eingesetzt. Inzwischen liegen die Ergebnisse von 3 randomisierten Studien vor, welche die Wirksamkeit einer prä- bzw. perioperativen Chemotherapie beim Magenkarzinom bzw. Adenokarzinom des ÖGÜ belegen.

Die erste große Studie wurde im Jahr 2002 publiziert. Die englische “Medical Research Council” (MRC)-Studie [11] schloss Patienten mit Plattenepithelkarzinom (44%) und Adenokarzinom (66%) des Ösophagus ein. Die insgesamt 802 Patienten erhielten entweder 2 Zyklen einer Kombination aus Cisplatin und 5-FU gefolgt von der Resektion oder wurden sofort operiert. In beiden Therapiearmen erhielten 9% der Patienten zusätzlich eine Strahlentherapie. Die Endanalyse zeigte eine signifikante Verbesserung des 2-Jahresüberlebens von 34% bei den Patienten mit alleiniger Chirurgie auf 43% in der Chemotherapiegruppe. Die Patientengruppe mit den Adenokarzinomen profitierte von der Durchführung der neoadjuvanten Chemotherapie besonders gut. Ein erneute Analyse der Studie nach längerem „Follow-up“ wurde kürzlich in Abstraktform auf dem ASCO-GI 2008 präsentiert. Der Überlebensvorteil blieb signifikant zugunsten der Chemotherapiegruppe. In der MAGIC-Studie [12] wurden Patienten mit Magenkarzinomen und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs entweder vor und nach der Operation mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF-Schema) behandelt oder primär operiert. Patienten im Chemotherapiearm hatten gegenüber den Patienten ohne Chemotherapie ein hoch signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Der Vorteil im 5-Jahresüberleben betrug 13% (36% mit perioperativer Chemotherapie versus 23% mit alleiniger Chirurgie).

Patienten im Chemotherapiearm hatten bedingt durch den Effekt der neoadjuvanten Therapie kleinere Primärtumoren und günstigere postoperative Stadien. Es gab keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der perioperativen Morbidität, der Komplikationsraten oder der Dauer der Krankenhausaufenthalte. Eine dritte bestätigende Studie wurde bisher nur in Abstraktform präsentiert. In dieser französischen FFCD-9703-Studie wurden Patienten mit Adenokarzinomen des ösopha-gogastralen Übergangs und Magenkarzinomen behandelt; im Gegensatz zur MAGIC-Studie überwog hier allerdings der Anteil der Karzinome des ösophagogastralen Übergangs (>70%). Die Patienten erhielten 2 bis 3 Zyklen Cisplatin/5-FU gefolgt von der Operation oder wurden sofort operiert. Postoperativ erhielten die Patienten weitere 3 bis 4 Zyklen Chemotherapie. Die Endanalyse der Studie bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse der MAGIC- und MRC-Studie. Durch den Einsatz der perioperativen Chemotherapie konnte die Rate an R0-Resektionen, die rezidivfreie Zeit sowie die 5-Jahresüberlebensrate signifikant verbessert werden [13]. Die beiden zuletzt genannten Studien zeigten allerdings übereinstimmend, dass lediglich circa 50% der Patienten die postoperative Chemotherapie erhalten konnten. Kürzlich wurden Daten publiziert [14], die auf einen Vorteil für die zusätzliche neoadjuvante Strahlentherapie hinweisen. In der aufgrund zu langsamer Rekrutierung frühzeitig terminierten Studie (geplant n=345; tatsächlich rekrutiert n=119) wurden Patienten mit Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und der Kardia präoperativ mit PLF alleine oder mit PLF gefolgt von einer Radiochemotherapie mit Cisplatin und Etoposid + Radiatio mit 30 Gy behandelt. Die 3-Jahresüberlebensrate betrug 27,7% im alleinigen Chemotherapiearm und 47,4% im Radiochemotherapiearm (log-rank p=0,07). Die Mortalitätsrate stieg durch die zusätzliche Radiochemotherapie von 3,8% auf 10,2% (p=0,26). Insgesamt muss konstatiert werden, dass die kombinierte Radiochemotherapie bei Adenokarzinomen des ÖGÜ eine Option darstellt. Die aktuelle Datenlage favorisiert jedoch die alleinige perioperative Chemotherapie.


Fazit für die Praxis

Die vorliegenden Daten sprechen dafür, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenen (T2-4) oder nodal-positiven (N+), nicht metastasierten Adenokarzinomen des Magens und des ÖGÜ von multimodalen Therapiestrategien (neoadjuvanten, perioperativen oder adjuvanten Therapiestrategien) stark profitieren. Der Überlebensvorteil beträgt etwa 15% nach 5 Jahren. Deshalb ist die alleinige chirurgische Resektion bei diesen Tumoren kein gültiger Standard mehr. Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, sollten die Patienten eine Systemtherapie erhalten, in der westlichen Hemisphäre vorzugsweise eine neoadjuvante bzw. perioperative Therapie. Es sollten 8 bis 9 Wochen Chemotherapien mit Cisplatin/5-FU oder Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (dies entspricht 4 zweiwöchentlichen, 3 dreiwöchentlichen oder 2 vierwöchentlichen Zyklen) vor der Operation durchgeführt werden.

Nach Abschluss der Chemotherapie sollten ein erneutes Staging und anschließend die Resektion erfolgen. Der Stellenwert der postoperativen Therapie wird kon-trovers diskutiert. Patienten in ausreichend gutem Allgemeinzustand, die auf die präoperative Therapie mit einer fassbaren Verkleinerung des Tumors angesprochen haben, sollten postoperativ weitere 8 bis 9 Wochen Chemotherapie erhalten. Cisplatin kann durch Oxaliplatin ersetzt werden [15, 16]. Auch Capecitabin kann anstelle von 5-FU eingesetzt werden [17, 18]. Der Einsatz von Docetaxel-basierten Kombinationen ist an Zentren mit besonderer Expertise oder im Rahmen von klinischen Studien begründbar [19, 20, 21].

0
1

Literatur:
1.Krebs in Deutschland, Häufigkeiten und Trends, Herausgeber Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland eingetragener Verein im Zusammenarbeit mit dem Robert-Koch-Institut, 5. überarbeitete aktualisierte Ausgabe Saarbrücken 2006, Gekid-Verlag
2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-108.
3. Crew KD, Neugut AI. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies. Semin Oncol. 2004 Aug;31(4):450-64. Review.
4. Siewert JR, Hölscher AH, Becker K, Gossner W 1987 Kardiakarzinom: Versuch einer therapeutisch relevanten Klassifikation. Chirurg 58: 25-32
5. Khamly K, Jefford M, Michael M, Zalcberg J. Recent developments in the systemic therapy of advanced gastroesophageal malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2006 Feb;15(2):131-53.
6. De Vita F, Giuliani F, Orditura M, Maiello E, Galizia G, Di Martino N, Montemurro F, Carteni G, Manzione L, Romito S, Gebbia V, Ciardiello F, Catalano G, Colucci G. Adjuvant chemotherapy with epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide regimen in resected gastric cancer patients: a randomized phase III trial by the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM 9602 Study). Ann Oncol. 2007 May 24.
7. Cascinu S, Labianca R, Barone C, et al. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst. 2007 Apr 18;99(8):601-7.
8. Nitti D, Wils J, Dos Santos JG, et al. Randomized phase III trials of adjuvant FAMTX or FEMTX compared with surgery alone in resected gastric cancer. A combined analysis of the EORTC GI Group and the ICCG. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):262-9. Epub 2005 Nov 17.
9. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y, Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A, Arai K; ACTS-GC Group. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine.N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1810-20.
10. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001 Sep 6;345(10):725-30.
11. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002 May 18;359(9319):1727-33.
12. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20.
13. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, Lasser P, Conroy T, Bouché O, Segol P, Bedenne L, Rougier P, Ychou M. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial.Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4510
14. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Riera-Knorrenschild J, Langer P, Engenhart-Cabillic R, Bitzer M, Königsrainer A, Budach W, Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009 Feb 20;27(6):851-6. Epub 2009 Jan 12.
15. Al-Batran SE, Hartmann J, Probst S, et al. A randomised Phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP). J Clin Oncol, Proc ASCO 2006;24:18S. LBA4016.
16. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Randomized Phase III Trial in Patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). J Clin Oncol 2008 (in Druck).
17. Cunningham D, Rao S, Starling N, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.
18. Kang Y, Kang W, Shin D, et al. Randomized Phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol, Proc ASCO 2006;24:18S. LBA4018.
19. Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R, et al. Modified FOLFOX in combination with docetaxel for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction: A multicenter phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). J Clin Oncol, Proc ASCO 2007;25:18S. 4545.
20. Lorenzen S, Hentrich M, Haberl C, et al. Split-dose docetaxel, cisplatin, and leucovorin/fluorouracil as first-line therapy in advanced gastric cancer and adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: Results of a phase II trial. Ann Oncol 2007;18(10):1673-9.
21. Van Cutsem E, Moiseyenko V, Tjulandin S, et al. V325 Study Group. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as firstline therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24:4991-7.

Quelle:


Anzeige:
Polivy

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Multimodale Therapie des Adenokarzinoms des Magens und des ösophagogastralen Übergangs"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib