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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Dezember 2004 Multimodale Therapie bei Lebermetastasen kolorektaler Karzinome

Florian Lordick und Manfred Stangl, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München.

Seit in den vergangenen Jahren an tumorchirurgischen Zentren gezeigt wurde, dass Patienten mit hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen nach Leberresektionen in bis zu einem Drittel der Fälle ein Langzeitüberleben erreichen können (1), wird der Metastasenchirurgie zurecht neue Aufmerksamkeit geschenkt. Diese Entwicklung erhielt zusätzliche Unterstützung durch die Tatsache, dass auch Patienten mit initial nicht resektablen Metastasen oder prognostisch ungünstigen Merkmalen nach wirksamer systemischer Chemotherapie in eine prognostisch deutlich günstigere Ausgangssituation gebracht werden können, die eine sekundäre Leberresektion zulässt (2). Zwei wichtige Feststellungen sollten vorab getroffen werden: Erstens dürfen die günstigen Ergebnisse bei den kolorektalen Tumoren nicht kritiklos auf andere Tumorentitäten übertragen werden. Es gibt bislang für weitere epidemiologisch bedeutsame Tumorerkrankungen wie die der Lunge oder der weiblichen Brust keine Anhaltspunkte dafür, dass die Resektion von Lebermetastasen zu einer Verbesserung der Prognose führt. Zweitens sollten auch beim kolorektalen Karzinom trotz der günstigen Ergebnisse hochspezialisierter Zentren die kurativen Möglichkeiten der Metastasenchirurgie nicht überschätzt werden. Über die optimalen Selektionskriterien für eine Leberresektion besteht in Ermangelung großer, multizentrisch erhobener Studiendaten noch kein breiter Konsens. Im Nachfolgenden werden Aspekte diskutiert, die bei geplanter Leberresektion Beachtung finden sollten. Der Stellenwert und die Indikation zur (neo-) adjuvanten systemischen Therapie werden erörtert. Schließlich werden die neuen Möglichkeiten einer systemischen Induktionstherapie mit sekundärer Metastasenresektion dargestellt.
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Leberresektion
Resektionen von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome lassen bei entsprechender Selektion in etwa einem Drittel der operierten Patienten ein Langzeitüberleben zu und sind damit alleiniger systemischer Chemotherapie, regionaler Chemotherapie oder einer Nichtbehandlung, wie noch in den Neunziger Jahren diskutiert, deutlich überlegen (1) (Abb. 1). Zwei Faktoren sind jedoch als unabdingbare Voraussetzung für eine günstige Prognose zu berücksichtigen: Erstens muss am Ende der Resektion die Leber residualtumorfrei sein, es sich also um eine sog. R0-Resektion handelt. Zweitens sollte das Vorliegen extrahepatischer Erkrankung so exakt wie möglich ausgeschlossen sein. Residualtumor im Bereich der Leber oder extrahepatischer Tumor führen jeweils zu einer signifikanten Verschlechterung des Überlebens mit einer relativen Risikosteigerung um den Faktor 1,7 für den Endpunkt Tod innerhalb von 5 Jahren (3). 0

Extrahepatische Erkrankungsmanifestationen
Mit den Möglichkeiten moderner Bildgebung ist der präoperative Ausschluss extrahepatischer Erkrankungsmanifestationen deutlich genauer möglich als in der Vergangenheit. Eine besondere Rolle hierbei spielen die Magnetresonanztomographie der Leber und die Dünnschicht-Computertomographie des Thorax und des Abdomens. Gerade bei Rektumkarzinomen sollte unbedingt vor einer geplanten Leberresektion auch endoskopisch ein Lokalrezidiv ausgeschlossen werden. Einen echten Quantensprung in der Diagnostik extrahepatischer Erkrankungsmanifestationen brachte vor allem die 18-FDG-Positronenemissionstomographie (PET), die in dieser Situation medizinisch absolut indiziert ist. Wiederholt konnte gezeigt werden, dass allein der Einsatz der PET bei circa 20% der Patienten eine Änderung der initial ohne PET getroffenen Therapieentscheidung bewirkte (4,5). Dies bedeutet in der Mehrheit einen Konzeptwechsel zu Ungunsten der Leberresektion, wenn zuvor nicht bekannte extrahepatische Herde erkannt werden. In Einzelfällen kann der Verdacht auf zusätzliche Manifestationen jedoch auch widerlegt werden, so dass erst nach Durchführung der PET die Indikation zur Leberresektion gestellt wird. 1 2

Resektabilität
Die Frage der Resektabilität von Lebermetastasen mit dem Ziel der Residualtumor-freien Restleber kann nur der erfahrene Leberchirurg beantworten, der unbedingt in jedem potenziell für die Operation geeigneten Einzelfall im Rahmen der interdisziplinären Konferenz befragt werden sollte.
Bei der Resektion von Metastasen eines kolorektalen Karzinoms liegt in der Regel eine normale Leber ohne Zirrhose vor. Die Entscheidung des Chirurgen zur Resektion und zum Resektionsausmaß (Anatomische Hemihepatektomie, parenchymschonende Segmentektomie oder lokale Metastasektomie) stützt sich dabei vor allem auf zwei Kriterien:
1) Ist die Metastase anatomisch resektabel (Beziehung der Metastase zu Gefäßstrukturen)? (Technische Resektabilität)
2) Verbleibt nach Resektion ausreichend gesundes Lebergewebe? (Funktionelle Resektabilität)

Die technische Resektabilität hängt im wesentlichen von der Beziehung der Metastase zu Ästen der Pfortader und den Lebervenen ab. Hochauflösende Computertomogramme des Oberbauches liefern dabei heute in der Regel ausreichende Informationen. In speziellen Fällen kann jedoch eine dreidimensionale Darstellung bei der Abschätzung des Sicherheitsabstandes zu den Gefäßen und damit bei der Operationsplanung hilfreich sein (Abb. 2).
Die funktionelle Resektabilität hängt vom Anteil des verbleibenden gesunden Lebergewebes und der Leberfunktion vor der Resektion ab. Vor allem bei größeren Resektionen (z.B. erweiterte Hemihepatektomie rechts) empfiehlt sich eine Berechnung des Restvolumens an Hand einer dreidimensionalen Rekonstruktion (Abb. 3). Da bei einer gesunden Leber bis zu 70 % des Parenchyms entfernt werden können, hilft hier zusätzlich die Bestimmung der sog. „partial hepatic resection rate“ (PHRR). Diese berechnet sich aus der Formel nach Okamoto et al. (6):
PHRR = (Reseziertes Lebervolumen-Tumorvolumen) / (Gesamtlebervolumen-Tumorvolumen). Der Funktionsstatus der Leber lässt sich durch die Syntheseleistung und Exkretionsfunktion bestimmen. An Laborparametern reichen dabei die Bestimmung des Albumins, der Pseudocholinesterase, des Quick-Wertes, und des Bilirubins. Andere Leberfunktionstests (Aminopyrin-Atem-Test, Indozyaningrün-Test) sind nur in Ausnahmefällen angezeigt.
Eine Leberzirrhose höher als Stadium B nach der Child-Pugh Klassifikation schließt in der Regel eine Resektion aus.
Im Falle eines chirurgischen Vorgehens werden prinzipiell 3 Operationsmethoden unterschieden: 4

1) Metastasektomie
Hierzu eignen sich in der Regel oberflächlich gelegene Metastasen, die unabhängig von Ihrer Segmentzuordnung mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert werden.
2) Segmentresektion (Abb. 4)
Dieses Verfahren wird angewandt, wenn die Metastasen nahe an den Gefäßbaum heranreichen. Es werden dann z.B. bei der erweiterten Hemihepatektomie rechts die Segmente IV-VIII entfernt. Nachteil dieser Operation ist, dass in der Regel ein großer Anteil gesunden Leberparenchyms mitentfernt werden muss. Vor einem solchen Eingriff sollte daher die Leberreserve durch entsprechende Diagnostik gesichert sein.
3) Monosegmentektomie
Dieses Verfahren stellt, wenn sich die Metastase innerhalb eines anatomischen Segmentes befindet, die ideale Operation dar. Es wird in der Regel nur wenig gesundes Leberparenchym mitentfernt. Zur Operationsplanung ist hier jedoch die 3-D-Rekonstruktion, aus Gründen der Sicherheit für den Patienten, in großen Zentren als Standard anzusehen. 5

In allen Fällen muss gewährleistet sein, dass die Resektion mit ausreichenden Sicherheitsabstand durchgeführt werden kann. 6

Ergebnisse der primären Leberresektion
Zentren berichten ein 5-Jahres-Überleben nach primärer Resektion kolorektaler Lebermetastasen zwischen 25-37% (Tabelle 1) (7). Es kann mittlerweile anhand einfach und bereits präoperativ zu erfassender klinischer Kriterien die Prognose des Patienten nach Leberresektion abgeschätzt werden. International anerkannt ist der anhand einer großen Patientenzahl errechnete präoperative Prognosescore aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (Tabelle 2) (3). Demnach haben eine realistische Chance auf ein Langzeitüberleben nach primärer Leberresektion nur diejenigen Patienten, bei denen ein Score von bis zu maximal 2 Punkten vorliegt (Tabelle 3). 7

Multimodale Therapie bei resektablen Lebermetastasen

Neoadjuvante Chemotherapie
Eine neoadjuvante Therapie wird präoperativ gegeben, soll die Ergebnisse einer kurativ geplanten chirurgischen Intervention unterstützen und ist damit definitionsgemäß an die realistische Option einer nachfolgenden R0-Resektion gekoppelt.
Die Rationale für eine neoadjuvante Therapie ist überzeugend. Die Machbarkeit der Sequenz einer Chemotherapie, gefolgt von Leberresektion wurde wiederholt im Rahmen von Phase-II-Studien und Kohortenstudien gezeigt. Eine breite Datenbasis existiert vor allem für die systemische intravenöse Therapie mit Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure vor Leberresektion. Diese Vorgehensweise erwies sich als gut durchführbar ohne Erhöhung der perioperativen Morbidität oder Mortalität. Die Ansprechraten liegen bei etwa 50% (Tabelle 4) (8, 9, 10, 2, 11,12). Die extrem hohe Ansprechrate von 100% in einer kleineren Monocenterstudie dürfte multizentrisch kaum reproduzierbar sein (13). Eine italienische Monocenterstudie dokumentiert die Durchführbarkeit der Sequenz Chemotherapie mit Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure gefolgt von Leberresektion (14). 8
Bezogen auf resektable Lebermetastasen liegen derzeit noch keine Daten aus prospektiv randomisierten Phase-III-Studien vor, die einen Prognosegewinn durch neoadjuvante Chemotherapie abschätzen ließen. Die multinational und multizentrisch durchgeführte Studie 40983 der EORTC (Abb. 5) hat die Rekrutierungsphase abgeschlossen. Erste Ergebnisse sind innerhalb der kommenden zwei Jahre zu erwarten. 9

Adjuvante Chemotherapie
Der Stellenwert einer adjuvanten systemischen Chemotherapie nach komplett resezierten Lebermetastasen kann in Ermangelung publizierter Daten nicht beantwortet werden.
Nach einer ersten Lebermetastasenresektion treten ca. 41% der Rezidive erneut im Bereich der Leber auf (15). Dies erklärt das anhaltende Interesse für eine adjuvante regionale Chemotherapie. Bei besonderer Expertise im Bereich der adjuvanten intraarteriell-hepatischen Chemotherapie konnte in einer kleineren monozentrischen Studie aus New York ein Vorteil bezüglich des Auftretens hepatischer Rezidive und eine Verlängerung des Überlebens dargestellt werden (16). Die Studie lässt allerdings aufgrund ihrer limitierten Fallzahl und der mittlerweile eingetretenen Fortschritte in der systemischen Chemotherapie keine klaren Schlussfolgerungen zu. Bei Durchführung der selektiven hepatischen Chemotherapie kommt es bei bis zu 22-40% der Patienten zu Komplikationen im Bereich der in die Leberarterie eingesetzten Portsysteme bzw. Katheter (17,18). Die intraarterielle Chemotherapie mit Fluorodeoxyuridine führte in einer in Deutschland durchgeführten randomisierten Multicenterstudie bei 2 von 57 behandelten Patienten (3,7%) zu einer letal verlaufenden biliären Sklerose. Die Studie erbrachte darüber hinaus keinen Überlebensvorteil nach intra-arterieller hepatischer Chemotherapie gegenüber systemischer Chemotherapie (17). Eine weitere Studie zeigte keinen Vorteil gegenüber alleiniger Resektion (18). Bei technisch resektablen und prognostisch günstig einzuschätzenden Lebermetastasen ist bis zum Vorliegen neuer Daten die alleinige Resektion deshalb als Standard anzusehen. 10 11

Nicht resektable Lebermetastasen
Die Frage der Irresektabilität von Lebermetastasen wird in verschiedenen Zentren mit hepato-biliär chirurgischem Schwerpunkt unterschiedlich bewertet. Man sollte sich auf alle Fälle vergegenwärtigen, dass eine gesicherte Indikation für eine Lebermetastasenresektion ausschließlich bei realistischer Chance auf eine residualtumorfreie Resektion (R0) besteht. Zentren mit onkologischer Expertise beschränken aus gutem Grund ihre Betrachtung nicht auf die rein technischen Aspekte der Resektabiltät, sondern beziehen prognostische Faktoren in ihre Überlegungen ein. Der sog. Fong-Score stellt einen international anerkannten und an mehr als tausend Patienten evaluierten Prognoseindex dar (Tabelle 2). Die 5 notwendigen Information können problemlos aus der Anamnese und aus ubiquitär verfügbaren Untersuchungen erschlossen werden. Demnach besteht neben den Kriterien der technischen Irresektabilität keine überzeugende Indikation zu einer primären Leberresektion, wenn mehrere ungünstige prognostische Kriterien vorliegen. Die Prognose von Patienten mit > 2 Punkten im Fong-Score ist sehr schlecht (Tabelle 3). Der mögliche prognostische Gewinn aus der alleinigen Lebermetastasenresektion erscheint sehr gering und rechtfertigt daher möglicherweise die Risiken und Morbidität des chirurgischen Eingriffs nicht. Wenn Patienten in prognostisch ungünstigen Situationen eine systemische Chemotherapie erhalten haben und die Tumorerkrankung während dieser Zeit eine Stabilisierung oder objektive Remission erfahren hat, ist die Prognose deutlich besser. Dies ist besonders nachdrücklich für die Situation multipler Lebermetastasen und synchroner Lebermetastasen gezeigt worden (19) (Abb. 6) (20). Das Ansprechen auf eine präoperative systemische Chemotherapie hat sich wiederholt als besonders wichtiger günstiger Prognosefaktor erwiesen (Abb. 7).
Patienten mit anatomisch für eine Resektion ungünstig gelegenen Metastasen und/ oder mit Vorliegen prognostisch ungünstiger Kriterien wurden mittlerweile mehrfach in prospektiven Studien untersucht. Dabei zeigte sich, dass nach wirksamer systemischer Chemotherapie bei zahlreichen dieser Patienten eine sekundäre Lebermetastasenresektion angestrebt und residualtumorfrei durchgeführt werden kann (8, 9, 10, 2, 14). Die Prognose dieser Patienten liegt dann in einem Bereich von Patienten, die für eine primäre chirurgische Resektion geeignet sind. Bei der Wertung dieser Daten muss fraglos berücksichtigt werden, dass es sich überwiegend um monozentrische Berichte handelt und deshalb Effekte der Zentrumsmedizin und der Patientenselektion nicht zu vernachlässigen sind. Im Sinne der evidenz-basierten Medizin fehlen Daten aus randomisierten Phase-III-Studien. Die Indikationsstellung zur sequenziellen Chemotherapie, gefolgt von sekundärer Metastasenresektion bei initial irresektablen und/oder prognostisch ungünstigen Ausgangssituationen, muss daher kritisch und in enger Abstimmung mit interdisziplinär arbeitenden onkologischen Zentren erfolgen. Bei Patienten mit auf die Leber beschränkter Metastasierung eines kolorektalen Karzinoms sollte deshalb auch bei initial nicht resektabler oder prognostisch ungünstiger Situation nach wirksamer systemischer Chemotherapie die Indikation zur Leberresektion in Abstimmung mit erfahrenen Zentren erneut diskutiert werden (Abb. 8).
Neue pharmakologische Therapieoptionen des kolorektalen Karzinoms, wie zum Beispiel der Einsatz des EGF-Rezeptor-Antikörpers Cetuximab in Kombination mit systemischer Chemotherapie nach dem FOLFOX-Protokoll, könnten, wie erste Phase-II-Studien vermuten lassen, zu einer weiteren Steigerung der Remissionsraten führen (21). Dann kämen in Zukunft wahrscheinlich noch mehr Patienten für sekundäre Resektionen kolorektaler Lebermetastasen in Betracht. Insofern besteht ein klarer Bedarf, im Rahmen klinischer und translationeller Studien verbesserte prognostische und prädiktive Faktoren zu erarbeiten und einheitliche Selektionskriterien für primäre und sekundäre Resektionen zu etablieren. 12

Zusammenfassung
Bei jedem dritten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom findet man zunächst eine Manifestation ausschließlich in der Leber. Große chirurgische Zentren konnten zeigen, dass bei resektablen Lebermetastasen ein Langzeitüberleben bei etwa 30-35% der Patienten möglich ist.
Definitionsgemäß wird eine neoadjuvante Chemotherapie prä-operativ gegeben. Sie ist Teil eines kurativen Behandlungsplans. Vor Festlegung einer neoadjuvanten Therapie muss eine exakte Dokumentation der Tumorausbreitung vorliegen. Neben der Frage der lokalen Resektabilität müssen extrahepatische Manifestationen ausgeschlossen und darüber hinaus die wesentlichen Prognosefaktoren bekannt sein. Ungünstige Merkmale sind:
1) Größe der Einzelmetastasen > 5cm
2) krankheitsfreies Intervall < 12 Monate
3) Anzahl der Metastasen > 1
4) Nodal-positiver Primärtumor
5) CEA-Wert > 200 ng/ml (Fong et al. 1999)

Da die Daten wichtiger Studien zur adjuvanten und neoadjuvanten Chemotherapie noch nicht vorliegen, gilt die alleinige Operation bei resektablen Lebermetastasen auch heute noch als Standard. Große Kohortenstudien zeigen jedoch, dass bei Vorliegen mehrerer ungünstiger Prognosemerkmale eine alleinige Resektion nur sehr selten zur langfristigen Tumorkontrolle führt.
Erfahrungen großer Zentren haben gezeigt, dass bei initial irresektablen Befunden oder Vorliegen mehrerer, prognostisch ungünstiger Befunde die initiale Einleitung einer systemischen Chemotherapie, gefolgt von einer sekundären Resektion, erfolgversprechend ist. Patienten mit Lebermetastasen, die auf eine Chemotherapie ansprechen und sekundär reseziert werden können, haben die gleichen Chancen auf Langzeitüberleben wie Patienten mit primär resektablen Metastasen.
Insofern sind Kombinationschemotherapie-Protokolle in der systemischen Behandlung von Lebermetastasen absolut indiziert. Die Kombination von Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure (FOLFOX) gilt als vielfach überprüfter hochaktiver Standard in dieser Situation. Die Kombination von FOLFOX plus anti-EGFR wirksamen Substanzen könnte neue Chancen eröffnen, wenn sich die berichteten hohen Remissionsraten in größeren Studien bestätigen und die Sicherheit einer Leberresektion auch für diese neuen Kombinationen bestätigt werden kann.

Quelle: Literatur:

1.Stangl R, Altendorf-Hofmann A, Charnley RM et al. Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases. Lancet 1994; 343: 1404–10
2. Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G et al. Long-term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with 5-fluorouarcil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999; 10: 663-9
3. Fong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical Score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309-18
4. Fong Y, Saldinger PF, Akhurst T et al. Utility of 18F-FDG positron emission tomography scanning on selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases. Am J Surg 1999; 178: 282-7
5. Ruers TJM, Langenhoff BS, Neeleman N et al. Value of positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose in patients with colorectal liver metastases: a prospective study. J Clin Oncol 2002: 20: 388-95
6. Okamoto E, Kyo A, Yamanak N et al. Prediction of the safe limits of hepatectomy by combined volumetric and functional measurements in patients with impaired hepatic function. Surgery 1984; 95: 586ff.
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13. Wein A, Riedel C, Brückl W et al. Neoadjuvant treatment with weekly high-dose 5-fluorouracil as 24-hour infusion, folinic acid and oxaliplatin in patients with primary resectable liver metastases of colorectal cancer. Oncology 2003; 64: 131-8
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20 Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg 2003; 7: 109-117
21. Tabernero JM, Van Cutsem J, Sastre A et al. An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Preliminary results. J Clin Oncol 2004; 22 (14S): 3512 (abstract)


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