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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. September 2008 Multikinaseinhibitor Sorafenib wirksam bei Imatinib- und Sunitinib-resistentem GIST

Eine laufende Phase-II-Studie, die auf der diesjährigen Jahrestagung der ASCO vorgestellt wurde, weist darauf hin, dass Sorafenib bei Imatinib- und Sunitinib-resistentem GIST eine wirksame und gut tolerable Option darstellt.
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Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten Weichgewebstumoren des Verdauungstrakts und machen etwa 5% aller Weichgewebstumoren aus. Für Tumorentstehung und -wachstum sind Veränderung am c-kit Gen der Ursprungszellen mitverantwortlich. Auch seltene Veränderungen am PDGFR-Gen wurden nachgewiesen.

Die bei der Mehrzahl der gastrointestinalen Stromatumoren vorhandene Mutation im c-kit Gen führt zu einer vermehrten Aktivität des Enzyms c-KIT, das von diesem Gen gebildet wird. Imatinib hemmt c-KIT, wodurch die Tumorzellteilung unterbunden oder unterdrückt wird. Hierdurch kommt es zu einer Tumorverkleinerung oder einem Stillstand des Tumorwachstums. Patienten mit GIST, die nicht operabel sind, erhalten zunächst Imatinib. Kommt es darunter zu einer Tumorrückbildung, wird anschließend die Frage der Operation erneut geprüft.

Wenn die Behandlung mit Imantinib wegen Resistenz oder Unverträglichkeit von Imatinib fehlschlägt, wird Sunitinib zur Behandlung nicht resezierbarer und/oder metastasierter GIST eingesetzt. Eine statistische Überlebens-Analyse der Zulassungsstudie unter Berücksichtigung des möglichen cross-over-Effekts auf das Gesamtüberleben im Plazebo-Arm, bei dem 84% der Patienten schließlich Sunitinib erhalten haben, zeigte eine Verdopplung des Gesamtüberlebens gegenüber Plazebo in der Therapie nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) nach Imatinibversagen oder -unverträglichkeit.

Phase-II-Studie zeigt Wirksamkeit von Sorafenib bei Imatinib- und Sunitinib-resistentem GIST
Für Patienten, die nach einer Therapie mit Imatinib und Sunitinib progredient werden, stellt der Multikinaseinhibitor Sorafenib eine therapeutische Option dar. Sorafenib hemmt KIT, VEGFR und PDGFR-ß-Kinasen. In vitro hemmt Sorafenib auch die KIT-Kinase Aktivität sowie das Zellwachstum multipler Imatinib-resistenter Ba/F3 KIT-Mutanten1.

In einem RDT (Randomized Discontinuation Trial) entwickelten 2 Patienten ein partielles Ansprechen, das 11 Monate andauerte. Auf der 44. Jahrestagung der ASCO wurde eine multizentrische Phase-II-Studie vorgestellt, in die zunächst Imatinib-resistente, später – nach einem Amendment des Studienprotokolls – auch Imatinib- und Sunitinib-resistente Patienten mit nicht resektablem GIST aufgenommen wurden2. Die Patienten erhielten Sorafenib in einer Dosierung von 2x täglich 400 mg. 29 Patienten aus 7 Zentren wurden in die Studie eingeschlossen, davon waren 6 Imabinib-resistent und 23 Imatinib- und Sunitinib-resistent. Primärer Endpunkt war das Therapieansprechen.

29 Patienten waren für das Ansprechen und für die Auswertung der Toxizitätsdaten evaluierbar. 4 Patienten zeigten eine partielle Remission. Ein Patient war Imatinib-resistent, 3 Patienten Imatinib- und Sunitinib-resistent. Bei 18 Patienten (62%) stabilisierte sich die Erkrankung. Von diesen 18 Patienten waren 3 Imabinib-resistent und 15 Imatinib- und Sunitinib-resistent. Die Krankheitskontrollrate betrug somit 76%. Das mediane progressionsfreie Überleben belief sich auf 5,7 Monate bei Imatinib- und Sunitinib-resistenten Patienten und 3,4 Monate bei Imatinib-resistenten Patienten. Das medianes Gesamtüberleben lag bei 8,5 und 13,6 Monaten.

An Grad-3-Toxizitäten traten auf: Hand-Fuß-Syndrom (24%), Bluthochdruck (24%), Rash (17%), Diarrhoe (10%), Blutungen (7%), Fatigue (7%), Perforation (3%), Anämie (3%), an Grad 4 Toxizitäten Thrombose (4%).

Die Autoren kamen zu der Schlussfolgerung, dass es sich bei Sorafenib um eine aktive und vom Nebenwirkungsspektrum her gut tolerable Option für Patienten mit nicht resektablem Imatinib- und Sunitinib-resistentem GIST handelt.

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Quelle: 1. Guo et al., CCR 2007
2. Wiebe, L et al. Activity of sarafenib (SOR) in patients with imatinib (IM) and sunitinib (SU)-resistant (RES) gastrointestinal stromal tumors (GIST): A phase II trial of the University of Chicago Phase II Consortium. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10502)


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