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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. November 2005 Molekulare Therapieansätze in der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms

Bei steigender Inzidenz und weiterhin schlechter Prognose des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist eine Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse dringend gefordert. Molekulare Therapieansätze, die zielgerichtet an Oberflächenstrukturen der Tumorzelle, an Signalketten oder an anderen tumorspezifischen Mechanismen wie der Neugefäßbildung ansetzen, haben auch Effektivität beim NSCLC gezeigt. Die Prüfung neuer Medikamente und erster Kombinationen sowie die Identifizierung von Patientenkollektiven, die besonders von diesen innovativen Therapien profitieren, bildet einen Schwerpunkt in der aktuellen Forschung am NSCLC.
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Einführung

Mit 258.000 Neuerkrankungen pro Jahr und 234.000 Todesfällen pro Jahr in der EU gehört das Lungenkarzinom mittlerweile zu den häufigsten und gleichzeitig zu den therapierefraktärsten Tumorerkrankungen (1). Bei 60% der Patienten befindet sich die Erkrankung bereits bei Diagnosestellung, bedingt durch lokal fortgeschrittenes Tumorwachstum oder durch Metastasierung, in einem inoperablen Stadium (2). Die Therapie dieser Patienten ist palliativ und symptomorientiert. Durch eine moderne, platinbasierte Chemotherapie ggf. in Kombination mit einer Strahlentherapie lassen sich bei Ansprechraten von 15 bis 32% mediane Überlebenszeiten von 7,4 bis 11,3 Monaten mit 1-Jahres Überlebensraten von 31 bis 46% erzielen (3,4,5). Eine Verbesserung dieser Ergebnisse durch alleinige Modifikation der Chemotherapie konnte bislang nicht nachgewiesen werden.

Um dieses „therapeutische“ Plateau zu überwinden, wurden in den letzten Jahren eine ganze Reihe von molekularen Zielgenen und Signalketten der Tumorzelle bzw. der Tumorblutgefäße identifiziert, unter der Vorstellung einer gezielten Inhibition durch verschiedene therapeutische Prinzipien. Neben den bislang schon relativ breit untersuchten Tyrosinkinaseinhibitoren des Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR) Gefitinib und Erlotinib und dem monoklonalen HER1-Antikörper Cetuximab befinden sich antiangiogenetische Therapieverfahren wie der Vascular-Epidermal-Growth-Factor-Receptor (VEGFR) Bevacizumab oder der EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor ZD6476 in klinischer Prüfung. Weiterhin von Interesse für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) sind Konzepte der Proteasom-Inhibierung mit der Leitsubstanz Bortezomib, der Antisense-Strategien durch Oligonukleotide oder der Apoptose-Stimulation durch das synthetische Retinoid Bexaroten.


Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR)

Der EGF-Rezeptor bietet wegen seiner Überexpression bei unterschiedlichen soliden Tumoren wie Mamma-, Ovarial-, Pankreas-, kolorektalen Karzinom sowie NSCLC und seiner zentralen Rolle in verschiedenen Signalweiterleitungsketten einen attraktiven Ansatz in der „gezielten“ Tumortherapie. Die wichtigsten und am besten untersuchten Angriffspunkte für Inhibitoren stellen die extrazelluläre kompetitive Hemmung der extrazellulären Domäne des Rezeptors durch monoklonale Antikörper und die intrazelluläre Inhibition der Rezeptortyrosinkinase durch Tyrosinkinaseinhibitoren dar.


EGFR-Inhibition durch Tyrosinkinaseinhibitoren

Niedermolekulare EGFR-Tyosinkinaseinhibitoren wie Erlotinib und Gefitinib hemmen durch Anlagerung an die ATP-Bindungsstelle der zytoplasmatischen Rezeptortyrosinkinase die Autophosphorylierung des Rezeptors und damit u.a. die Aktivierung von zwei wichtigen Signaltransduktionswegen, der MEK/MAPK Kette und der P13/Akt Kette, die Signale zur Gentranskription, Zellproliferation und Zellapoptose weiterleiten. Im Gegensatz zu konventionellen Zytostatika zeichnen sich diese Substanzen durch ein moderates Toxizitätsprofil mit dem Fehlen von „klassischen Zytostatika-assoziierten Toxizitäten“ wie Hämatotoxizität, Nephrotoxizität oder Neurotoxizität aus und werden oral eingenommen.

Nach dem Nachweis von Antitumoraktivität an präklinischen Modellen und in frühen klinischen Studien erfolgte die Evaluation dieser neuen Medikamente in breit angelegten Phase-III-Studien.
Erstlinientherapie mit EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in Kombination mit Chemotherapie
In jeweils zwei großen randomisierten Phase-III-Studien mit über 1000 Patienten wurden Erlotinib und Gefitinib in Kombination mit Gemcitabine/Cisplatin (TALENT, INTACT 1) oder Carboplatin/Paclitaxel (TRIBUTE, INTACT 2) untersucht. In keiner dieser Studien konnte ein signifikanter Überlebenszuwachs oder eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch Hinzunahme des TKI gezeigt werden bei durchweg unerwartet hohen 1-Jahresüberlebensraten von 37 bis 47% in allen Prüfarmen. Ob möglicherweise durch eine Interaktion von Zytostatika und EGF-Rezeptor die Wirksamkeit des TKI beeinflusst wird und ob eine sequentielle Applikation von Chemotherapie und TKI einen effektiveren Therapieansatz darstellt, wird gegenwärtig in klinischen Studien überprüft (7, 8 ,9, 10) (Tabelle 1).

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Einen anderen Ansatzpunkt verfolgt die Monotherapie mit einem TKI in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC, die für Patienten in reduziertem Allgemeinzustand aufgrund des günstigen Toxizitätsprofils neue therapeutische Optionen eröffnet. Nachdem kleinere Phase-II-Studien ermutigende Ergebnisse gezeigt haben mit besonders eindrucksvollen Ansprechraten in asiatischen Kollektiven, erfolgt gegenwärtig eine randomisierte Prüfung einer Monotherapie mit Gefitinib versus Vinorelbine bei Patienten über 70 Jahre in Europa (INVITE-Studie). Ein vergleichbares Konzept einer randomisierten Prüfung von Erlotinib gegen eine Kombination von Carboplatin und Vinorelbine befindet sich in der Vorbereitung.
Zweit- und Drittlinientherapie mit EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
Nachdem in mehreren Phase-II-Studien die objektive und symptomatische Aktivität von TKI an vorbehandelten Patienten gezeigt werden konnte, erfolgte die Prüfung dieser Substanzen in großen, placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (11,12 ,13).

Für Erlotinib konnte in der BR.21 Studie im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verlängerung der Überlebens mit einem Anstieg des medianen Überlebens von 4,7 auf 6,7 Monate und einer Verbesserung der 1-Jahresüberlebensrate von 21 auf 31% (Placebo versus Erlotinib) und eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nachgewiesen werden (Abb. 1, Tabelle1). Die Toxizität dieser neuen Therapie war gering – ähnlich wie in den vorhergehenden Studien wurden auch in der BR.21 als Hauptnebenwirkungen exanthematöse Hautveränderungen und Diarrhoe beobachtet. Neben der objektiven Effektivität zeichnete sich die Therapie durch eine signifikant verbesserte symptomatische Effektivität aus mit verlängerten beschwerdefreien Intervallen für die Kernsymptome Husten, Dyspnoe und Schmerzen (14).
Aufgrund dieser klinischen Ergebnisse erfolgte letztes Jahr die Zulassung des Erlotinibs für die Zweit- und Drittlinientherapie des NSCLC in den USA, für Europa im Herbst 2005.

In einem vergleichbaren Design wurde Gefitinib in einer 2:1 Randomisierung gegen Placebo an 1692 Patienten mit vorbehandeltem NSCLC untersucht. Mit einem medianen Überleben von 5,1 versus 5,6 Monaten (Placebo versus Gefitinib) und einem 1-Jahresüberleben von 21 versus 27% (Placebo versus Gefitinib) zeigte sich zwar eine Verbesserung zugunsten des Gefitinibs, wobei der Unterschied jedoch nicht statistisch signifikant war (13) (Tabelle 1).
In wieweit die differenten Ergebnisse dieser beiden großen Studien durch Unterschiede in den Patientenkollektiven oder andere Faktoren begründet sind, ist gegenwärtig Gegenstand von zahlreichen Subgruppenanalysen.


Aktivierende EGF-Rezeptormutationen

Nachdem im letzten Jahr mehrere Arbeitsgruppen somatische EGF-Rezeptormutationen in der Tyrosin-Kinase-Domäne identifizieren konnten, die gehäuft bei Patienten mit außerordentlich gutem Ansprechen auf eine TKI-Therapie auftraten, und die sowohl zu einer gesteigerten Aktivität des Rezeptors wie auch zu einer erhöhten Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber dem TKI führten (16,17,18) erfolgte in den letzten Monaten an zahlreichen Patientenkollektiven die teils retrospektive teils prospektive Evaluation der prognostischen Wertigkeit dieser Mutationen.

Wenn sich auch durchgehend eine gesteigerte Mutationsrate bei Nichtrauchern, Asiaten, Frauen und Patienten mit Adenokarzinom (insbesondere bronchioloalviolärem Karzinom) und eine gesteigerte Ansprechrate bei Mutationsträgern bestätigen ließ, so sind die Ergebnisse in Bezug auf den prognostischen Einfluss durch die Mutationen bislang nicht eindeutig.

In dem bislang größten zusammenhängend untersuchten Kollektiv, den Patienten der BR.21 Studie, konnte bei 177 Tumorproben nachträglich eine Rezeptormutationsanalyse durchgeführt werden. Es fand sich bei 40 Proben eine Rezeptormutation entsprechend einer Mutationsrate von 23%, wobei die Mutation im Vergleich mit dem Wildtyp keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben in der Subgruppenanalyse zeigte (19).
Im Gegensatz dazu berichten andere Autoren von einem eindeutigen Einfluss der EGF-Rezeptormutation auf das Überleben unter Therapie mit Gefitinib an allerdings sehr selektionierten meist asiatischen Kollektiven (20, 21).


EGFR-Inhibition durch monoklonale Antikörper

Zusätzlich zu der beschriebenen Inhibition der intrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors durch Tyrosinkinaseinhibitoren gibt es auch das Prinzip der kompetitiven Hemmung des EGF-Rezeptors durch monoklonale Antikörper. Cetuximab, ein humanisierter, chimärer IgG1-Antikörper, greift spezifisch an der extrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors und führt über diese Blockade mittels Internalisierung des Rezeptors zu einer Unterbrechung der intrazellulären Signaltransduktion.

Neben der Aktivität beim kolorektalen Karzinom konnte in kleineren Phase-II-Studien auch die Wirksamkeit von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC gezeigt werden (22, 23). Ähnlich wie bei den Tyrosinkinaseinhibitoren traten als charakteristische Nebenwirkungen exanthematöse Hautveränderungen auf, gefolgt von allergischen Reaktionen und Diarrhoen.
Eine randomisierte Phase-II-Studie, in der die Kombination von Cetuximab und Cisplatin/Vinorelbin versus Cisplatin/Vinorelbin (LUCAS-Studie) in der Erstlinientherapie geprüft wurde, erbrachte eine Verbesserung der Ansprechrate von 20 auf 32% und ein Anstieg des medianen Überlebens von 7,0 auf 8,3 Monate mit einem 2-Jahres-Überleben von 0% versus 14% (Chemotherapie versus Chemotherapie + Cetuximab)(24). Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse erfolgt derzeit die Überprüfung dieses Ansatzes im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie mit dem primären Endpunkt Überleben (FLEX Studie).

Auch beim vorbehandelten NSCLC gibt es Hinweise auf die Aktivität von Cetuximab. In einer Phase-II-Studie bei 66 Patienten wurde unter einer Monotherapie mit Cetuximab bei einer Ansprechrate von 3,3% und einer Tumorkontrollrate von 28% eine mediane Überlebenszeit von 9,6 Monaten und eine 1-Jahresüberlebensrate von 39% beobachtet.

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Antiangiogene Therapiestrategien zur VEGF-Rezeptor-Inhibition

Nachdem in den letzten Jahren zunehmend die zentrale Bedeutung der Neoangiogenese für die Tumorproliferation erkannt wurde in Verbindung mit dem therapeutischen Potential einer antiangiogenetischen Therapie, erfolgt gegenwärtig die klinische Überprüfung dieses Therapieprinizips in verschiedenen Tumorentitäten unter anderem auch beim NSCLC.

Eine zentrale Rolle in dem Gleichgewicht der pro- und antiangiogenen Faktoren der Vaskularisierung nimmt dabei der Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF) ein, der in unterschiedlichen Tumoren stark überexprimiert wird und neben seiner angiogenetischen Funktion auch regulierend auf weitere zelluläre Signaltransduktionsketten wirkt (26).


VEGF-Inhibition durch monoklonale Antikörper

Bevacizumab, ein humanisierter, chimärer VEGF-A Antikörper, der bereits beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom in Kombination mit Chemotherapie zu einer Überlebensverlängerung geführt hatte (27), zeigte auch Aktivität beim fortgeschrittenen NSCLC. In einer randomisierten Phase-II-Studie, in der Bevacizumab in zwei unterschiedlichen Dosierungen in Kombination mit Chemotherapie versus alleiniger Chemotherapie untersucht wurde, fand sich neben einer Verbesserung der Ansprechrate auch ein Anstieg des Überlebens sowie des progressionsfreien Überlebens. Allerdings traten als Komplikationen der Therapie gehäuft Blutungen besonders bei Plattenepithelkarzinomen und zentralen Tumoren auf.

Eine valide Bestätigung dieser Ergebnisse erfolgte in diesem Jahr durch die Daten der Studie ECOG 4599, einer dreiarmigen, randomisierten Phase-III-Studie, in der Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel mit Carboplatin/ Paclitaxel verglichen wurde. Sowohl die Ansprechrate (10% vs. 27,2%; Chemotherapie vs. Bevacizumab + Chemotherapie) wie auch das Überleben (medianes Überleben: 10,2 vs. 12,5 Monate, 1-Jahresüberleben: 43,7% vs. 51,9%; Chemotherapie vs. Bevacizumab + Chemotherapie) und das progressionsfreie Überleben (medianes progressionsfreies Überleben: 4,5 vs. 6,4 Monate; Chemotherapie vs. Bevacizumab + Chemotherapie) waren signifikant im Bevacizumab Arm gesteigert (Abb. 2). Trotz Ausschluss von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen und zentralen Tumoren waren die Blutungskomplikationen im Bevacizumab-Arm signifikant erhöht mit 7 letalen Blutungen. Weitere Bevacizumab-assoziierte Toxizitäten waren hypertensive Blutdruckentgleisungen sowie Thrombosen (28) (Tabelle 2).

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Aktuell überprüft eine weitere randomisierte Phase-III-Studie in Europa den Stellenwert des Bevacizumabs in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabine (AVAIL-Studie).


VEGFR-Inhibition durch Tyrosinkinaseinhibitoren

Neben der direkten Inhibition des VEGF A durch monoklonale Antikörper wird gegenwärtig auch die Blockade des Ansatzpunktes des VEGF A, des Vascular-Endothelial-Growth-Factor-A-Receptor (VEGFR)durch spezifische Tyrosinkinaseinhibitoren evaluiert.

ZD6474, ein Multitargeted Tyrosinkinaseinhibitor mit Ansatzpunkt sowohl am VEGFR wie auch am EGFR hat in Kombination mit Docetaxel oder randomisiert gegen Gefitinib in ersten präliminären Auswertungen Aktivität gezeigt mit einer Verlängerung des progressionsfreien Intervalls (29,30).

BAY 43 9006 (Sorafenib), ebenfalls ein VEGFR-Inhibitor und Raf-Kinase-Inhibitor wurde im Rahmen eine Phase-I-Studie in Kombination mit Gefitinib untersucht und führte bei 9 von 12 vorbehandelten Patienten zu einem Wachstumsstillstand oder einer Tumorremission (31). Eine weitere bizentrische Studie, die den Einsatz von BAY 43 9006 als Monotherapie bei vorbehandelten Patienten überprüfte, befindet sich gegenwärtig in der Auswertung.
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Retinoid X Rezeptor-Inhibition durch Bexaroten

Einen anderen Ansatz verfolgt die Hemmung des Retinoid X Rezeptors durch das synthetische Retinoid Bexaroten (Targretin®). Der aktivierte Retinoid X Rezeptor hat neben zahlreichen Funktionen im Bereich der Zelldifferenzierung und -proliferation auch Einfluss auf regulierende Stoffwechselwege der Tumorgenese und Tumorapoptose u.a. beim NSCLC.

In Phase-II-Studien wurden Ansprechraten von 25% und 1-Jahresüberlebensraten zwischen 53 und 61% durch Kombination von Bexaroten mit Chemotherapie beobachtet (32, 33).
Diese Jahr wurden zwei große Phase-III-Studien vorgestellt, in denen der Stellenwert von Bexaroten in Kombination mit Cisplatin/Vinorelbin (SPIRIT I) oder Carboplatin/Paclitaxel (SPIRIT 2) überprüft wurde. In beiden Studien konnte weder das Überleben noch das progressionsfreie Überleben durch die Hinzunahme von Bexaroten zur Chemotherapie verbessert werden (Tabelle 2).

Subgruppenanalysen untersuchten besonders Patienten mit Hypertriglyzeridämie unter Bexaroten, die nicht nur eine charakteristische Nebenwirkung darstellt, sondern auch als „Aktivitätsmarker“ aufgefasst wird. Es fand sich ein Überlebensvorteil für Patienten mit Hypertriglyzeridämie unter Bexaroten gegenüber Patienten ohne Hypertriglyzeridämie, wobei in zukünftigen Studien dieser Zusammenhang auch anhand von molekularen Markern näher untersucht werden soll (34, 35) (Abb. 3).

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Proteasom-Inhibitoren beim NSCLC

Ein Therapieprinzip, das direkt in die Regulation der Zellapoptose eingreift, ist die Proteasom Inhibierung durch Substanzen wie Bortezomib (Velcade®). Die Aktivierung der Tumorzellapoptose unter Bortezomib beruht u.a. auf einer verringerten Expression von „Antiapoptose-Proteinen“ wie NFkB, Bcl-2 oder Bcl-xl und einer Stimulation von „pro-apoptotischen“ Schlüsselproteinen (36).

Nachdem Bortezomib insbesondere beim Myelom Aktivität gezeigt hatte und seit 2003 zugelassen ist für die Behandlung des refraktären Myeloms, erfolgte die weitere systemische Evaluation auch in anderen Tumorentitäten wie dem NSCLC.

Dieses Jahr wurden die präliminären Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie von Bortezomib versus Bortezomib und Docetaxel bei vorbehandelten Patienten vorgestellt. Unter einer Ansprechrate von 10,0% versus 15,6% (Bortezomib vs. Bortezomib + Docetaxel) wurde bislang unter den 158 eingeschlossenen Patienten eine mediane Remissionsdauer von 9,8 Monaten bzw. mindestens 9,8 Monaten (mediane Dauer noch nicht erreicht) (Bortezomib vs. Bortezomib + Docetaxel) beobachtet (37) .

Weitere Studien zur Prüfung des Einsatzes von Bortezomib beim bronchioloalveolärem Karzinom oder in Kombination mit Pemetrexed bei vorbehandelten Patienten mit einem NSCLC werden aktuell durchgeführt oder befinden sich in Vorbereitung.


Andere molekulare Strategien

Unter den Prinzipien der gezielten Inhibition einzelner Schlüsselenzyme in der Signaltransduktionskaskade der Tumorzelle waren die präklinischen und frühen klinischen Ergebnisse mit Farnesyltransferaseinhibitor Lonafarnib so vielversprechend, das im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie die Chemotherapie Carboplatin/Paclitaxel plus Lonafarnib versus Carboplatin/Paclitaxel als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC untersucht wurde. Eine in diesem Jahr präsentierte Zwischenanalyse zeigte weder im progressionsfreien Überleben noch im Gesamtüberleben einen signifikanten Unterschied zwischen den Armen mit einer medianen Überlebenszeit von 4,8 versus 5,6 Monaten (p=0,39) und einer medianer progressionsfreien Überlebenszeit von 4,6 versus 5,1 Monaten (p=0,75) (Lonafarnib + Carboplatin/Paclitaxel vs. Carboplatin/Paclitaxel) (38).

Ähnlich enttäuschend sind die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie mit dem PKC-alpha mRNA Antisense Protein Aprinocarsen (AffinitakTM) in Kombination mit Gemcitabine/Cisplatin versus Cisplatin/Gemcitabine mit einer medianen Überlebenszeit von 10,0 versus 10,4 Monaten (p=0,613) und einem medianen progressionsfreien Intervall von 5,5 versus 6,0 Monaten (p=0,21) (Aprinocarsen plus Gemcitabine/ Cisplatin versus Gemcitabine/Cisplatin). Wie erwartet war die Toxizität auch bedingt durch die notwendige mehrtägige Dauerinfusion des Aprinocarsens im Experimentalarm signifikant erhöht (39) (Tabelle2).


Zusammenfassung

Die molekulare (targeted) Therapie des NSCLC ist in den letzten Jahren zunehmend in den Focus des klinischen Interesses gerückt, nachdem die „konventionelle“ Chemotherapie beim fortgeschrittenen und metastasierten NSCLC ein therapeutisches Plateau erreicht hat, das auch durch Erweiterung oder Modifikation der Schemata nicht verbessert werden konnte. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens und des progressionsfreien Überlebens bei vorbehandelten Patienten im Vergleich mit Placebo konnte für den TKI Erlotinib (TarcevaTM) gezeigt werden. Im Rahmen der Erstlinientherapie fand sich für die Kombination des VEGF A-Antikörpers Bevacizumab mit Carboplatin/Paclitaxel eine signifikant gesteigerte Effektivität gegenüber einer alleinigen Chemotherapie. Für andere molekulare Therapeutika wie das Retinoid Bexaroten, den Farnesyltransferaseinhibitor Lonafarnib oder das Antisense Protein Aprinocarsen konnte eine Verbesserung des Überlebens oder des progressionsfreien Überlebens in randomisierten Phase-III-Studien nicht nachgewiesen werden.

Zahlreiche klinische Studien prüfen derzeit den Einsatz von neuen molekularen Therapieansätzen und die Möglichkeit, therapeutische Kollektive zu identifizieren anhand von genetischen und molekularbiologischen „Markern“. Insgesamt hat sich durch den Einsatz dieser neuen, in der Regel gut verträglichen Medikamente, das therapeutische Spektrum deutlich erweitert.

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"Molekulare Therapieansätze in der Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms"

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