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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Mai 2018

Molekulare Testung beim fortgeschrittenen NSCLC

Probengewinnung für die leitliniengerechte Analyse des Mutationsstatus

Die aktualisierte S3-Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms beinhaltet konkrete Empfehlungen für die molekularpathologische Untersuchung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC), welche beim DGP-Kongress in Dresden präsentiert wurden (1). Dabei stellt die molekulare Analyse von Blutproben, die sogenannte Liquid Biopsy, eine bedeutende Erweiterung des diagnostischen Repertoires dar, vor allem bei akquirierter EGFR-TKI-Resistenz. Im Rahmen eines Industriesymposiums von AstraZeneca diskutierten Experten die geforderten Maßnahmen und die damit verbundenen Herausforderungen der Probengewinnung mittels Liquid Biopsy im Vergleich zur klassischen Gewebebiopsie (2).
Als Basis einer individuellen therapeutischen Strategie beim NSCLC ist es notwendig, zunächst möglicherweise vorhandene molekulare Zielstrukturen („Treibermutationen“) des Tumors zu identifizieren. Die Leitlinie fordert, bei allen nicht kurativ behandelbaren NSCLC mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen starker Raucher eine molekularpathologische Analyse vor der ersten Therapieentscheidung durchzuführen. Getestet werden sollen mindestens Mutationen im Gen des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) in den Exonen 18-21, Translokationen im ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)- und ROS1 (Proto-onkogen ROS 1)-Gen sowie die V600-Mutation im BRAF-Gen (Proto-onkogen BRAF). Für Patienten, die eine dieser Treibermutationen aufweisen, stehen heute zielgerichtete Therapien mit geeigneten Kinase-Inhibitoren zur Verfügung, wie beispielsweise EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) bei aktivierenden EGFR-Mutationen. „Bei Patienten mit Treibermutationen sollten zunächst die Möglichkeiten einer zielgerichteten Therapie ausgeschöpft werden“, erklärte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, das korrekte Vorgehen. Erst wenn eine molekular stratifizierte Therapie nicht mehr infrage komme, sollen diese Patienten wie Wildtyp-Patienten behandelt werden, einschließlich einer Immuntherapie.
 
Prof. Dr. Frank Griesinger
Beim diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in Dresden erläuterte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, die Neuerungen der S3-Leitlinie und den Stellenwert der Liquid Biopsy für die molekulare Analyse des NSCLC. Das Video finden Sie hier.


Anforderungen an geeignete Testverfahren

Um genetische Veränderungen in Tumorgeweben bestimmen zu können, kommen unterschiedliche moderne Verfahren wie beispielsweise allelspezifische PCR-Verfahren oder die massive Parallelsequenzierung (NGS, Next Generation Sequencing) infrage. Bei der Auswahl der geeigneten Methode ist darauf zu achten, dass sie sensitiv genug ist, um Mutationen auch in Gewebeproben zu detektieren, die nur einen Tumoranteil von 10% aufweisen. Damit ist z.B. die Sanger-Sequenzierung nicht mehr zeitgemäß. Weiterhin muss die Methode qualitätsgesichert und gewebesparend sein und innerhalb von 10 Arbeitstagen eine sichere Diagnose ermöglichen. Die Qualitätssicherung sollte dabei durch die Teilnahme der pathologischen Institute an Ringversuchen erfolgen. Nicht immer ist jedoch ausreichend Gewebe für die molekulare Diagnostik vorhanden. Zudem kann bei manchen Patienten das Risiko für eine erneute Biopsie zu groß sein. Dann, so die Leitlinie, ist eine Liquid Biopsy in Betracht zu ziehen.
 
Auswertung CRISP-Register:
Wie eine aktuelle Auswertung des deutschen CRISP-Registers (Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of non-Small cell lung carcinoma Patients) dokumentiert, werden nur 73,2% der Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge auf EGFR, 53,4% auf ROS1- und 69,7% auf ALK-Mutationen untersucht (Abb. 1) (4). „Die S3-Leitlinien sind sehr klar formuliert worden und empfehlen, dass bestimmte Testungen und auch Therapien umgesetzt werden sollen. Dies ist bisher insbesondere aus Gründen der fehlenden Finanzierung im stationären Bereich nicht der Fall, so dass bis zu 50% der Patienten die optimale Therapie nicht erhalten“, resümiert Griesinger und fordert: „Es liegt jetzt an allen Beteiligten, die Voraussetzungen dafür zu schaffen, dass die Leitlinien tatsächlich auch in Gänze umgesetzt werden und eine Testung der Patienten mit Lungenkrebs in der Versorgung etabliert wird.“
 
Abb. 1: Molekulare Testraten beim nicht-plattenepithelialen NSCLC. a Anzahl der Patienten, für die Daten zur Testung auf Treibermutationen dokumentiert wurden; b Mehrfache Antworten möglich
Abb. 1: Molekulare Testraten beim nicht-plattenepithelialen NSCLC.



Was tun bei erworbener Resistenz unter einer EGFR-TKI-Therapie?

Werden Patienten mit einer EGFR-Mutation mit einem TKI der ersten oder zweiten Generation behandelt, kann es im Verlauf der Therapie zu einem Progress kommen. In etwa der Hälfte der Fälle ist dafür eine T790M-Mutation im EGFR-Gen verantwortlich, welche zu der primären aktivierenden EGFR-Mutation hinzukommt (3). Eine akquirierte EGFR-TKI-Resistenz mit nachgewiesener T790M-Mutation kann jedoch mit dem Drittgenerations-TKI Osimertinib (Tagrisso®) überwunden werden. In der internationalen, randomisierten Phase-III-Studie AURA3 wurde bei Patienten mit T790M-positivem fortgeschrittenen NSCLC ein mehr als doppelt so langes progressionsfreies Überleben (PFS) unter Osimertinib nachgewiesen, verglichen mit einer Therapie aus Pemetrexed und Cisplatin oder Pemetrexed und Carboplatin (10,1 vs. 4,4 Monate, HR=0,30; 95%-Kl: 0,23-0,41; p<0,001) (3). Die EGFR-T790M-Mutation kann sowohl anhand einer Gewebeprobe aus einer Rebiopsie festgestellt werden als auch  alternativ mittels einer Liquid Biopsy, wenn nicht genügend Tumorgewebe zur Verfügung steht.


Gewebeprobe vs. Liquid Biopsy

Liegt eine EGFR-TKI-Resistenz vor, muss eine erneute Biopsie entnommen werden und es kommen prinzipiell beide Methoden zur Probenentnahme infrage. Bei beiden Methoden muss jedoch mit falsch-negativen Resultaten gerechnet werden: So können bei einer Gewebeprobe immer nur die Mutationen nachgewiesen werden, die auch in den Zellen des Biopsats vorkommen. Bei der Liquid Biopsy ist es dagegen aufgrund der geringen ctDNA-Konzentrationen im Blut möglich, dass bestehende Mutationen nicht erfasst werden. Daher sollte bei negativem Ergebnis der molekularpathologischen Untersuchung in der Resistenzsituation im Sinne einer komplementären Testung zusätzlich eine Probe aus einer alternativen Quelle untersucht werden.

„Mit einer Liquid Biopsy im ersten Schritt kann sogar etwa 50% der Patienten eine Rebiopsie erspart bleiben. Da bei diesem Verfahren die zellfreie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Blut analysiert wird, kann die gesamte Heterogenität des Tumors erfasst werden“, erklärt Griesinger. Mit der neu eingeführten Gebührenordnungsposition (GOP) 19460 des EBM, ist die EGFR-T790M-Testung mittels Liquid Biopsy seit Jahresbeginn ambulant erstattungsfähig.


Molekulare Testung muss sein

Wie Prof. Dr. Felix Herth, Heidelberg, empfiehlt, sollte die Initialdiagnose des NSCLC immer mittels einer Gewebeprobe erfolgen. Treten im Verlauf der Therapie Resistenzen auf, könne zuerst eine Blutprobe analysiert und das Ergebnis bei Bedarf mittels einer Gewebeprobe verifiziert werden, so der Pneumologe. „Die Gewebebiopsie und Liquid Biopsy ergänzen sich optimal, und die komplementäre Testung stellt als Grundlage für die Wahl der besten zielgerichteten Therapie das optimale Vorgehen dar.“ Um leitliniengerecht zu verfahren, müssen ausnahmslos alle Patienten mit fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC auf therapierelevante Treibermutationen getestet werden. Das Gleiche gilt für Plattenepithelkarzinom-Patienten, die Nie- oder Leichtraucher sind. Nur so kann eine individuelle Therapie erfolgen, die den Patienten die Chance auf ein längeres Überleben bietet.


Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca

DE-14694/18
Literatur:
(1) S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0 – Februar 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL.
(2) Industriesymposium „Bronchoskopie oder Blutentnahme? State of the Art der Probengewinnung für die molekulare Diagnostik beim NSCLC“ 16.03.18, Dresden.
(3) Mok TS et al., Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:629-40.
(4) Griesinger F et al. Molecular testing, frequency of molecular alterations and first-line treatment of patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) in Germany. First results from the prospective German Registry CRISP (AIO-TRK-0315). Poster 497. DKK 2018.
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