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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Dezember 2004 Molekular-basierte Therapiekonzepte beim kolorektalen Karzinom

Carsten Bokemeyer, Karin Oechsle, Abt. Innere Medizin II, Universitätsklinik Tübingen.

Molekularbiologische Untersuchungen zu relevanten zellulären Mechanismen in der Regulation des Wachstumsverhaltens, der Zelldifferenzierung und der malignen Transformation waren die Grundlage für die heute in der Entwicklung befindlichen und zum Teil bereits klinisch verfügbaren spezifischen Therapieansätze gegen verschiedene Zielstrukturen in Tumorzellen. Zu den beiden wichtigsten Strategien, für die beim kolorektalen Karzinom bereits klinische Daten aus größeren Studien vorliegen, gehören die Interaktion mit der Signalkaskade des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) und das Eingreifen in die Tumorangiogenese auf Basis des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Insbesondere der Einsatz monoklonaler Antikörper, gerichtet gegen den EGFR wie z. B. Cetuximab bzw. gerichtet gegen VGEF wie z. B. Bevacizumab, hat zu klinisch signifikanten Verbesserungen der Therapieergebnisse bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom geführt. Beide Antikörperstrategien haben ihre beste Wirksamkeit in Kombination mit Irinotecan-basierter Chemotherapie erzielt. Studien zu Kombinationen mit Oxaliplatin-haltigen Regimen, zum Einsatz in verschiedenen Therapielinien der Behandlung des kolorektalen Karzinoms sowie zur Evaluation in der adjuvanten Situation wurden initiiert. Neben diesen beiden, bereits erfolgreich etablierten Therapiestrategien gegen EGFR und VEGF sind zahlreiche weitere, neue Ansätze in Entwicklung, die ebenfalls im Bereich oben genannter Signalkaskaden angreifen oder weitere, neue molekulare Targets als potentiell klinisch-relevante Zielstrukturen testen.
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EGFR Expression bei soliden Tumoren
Der Epidermal Growth Factor Rezeptor (EGFR) spielt nach heutigem Verständnis für das Wachstum solider epithelialer Tumoren eine wichtige Rolle. Der EGF-Rezeptor, der zur Familie der Human Epidermal Growth Factor Rezeptoren (HER oder erbB family) gehört, ist transmembranös lokalisiert.
In zahlreichen Untersuchungen wurde die Expression des EGFRs bei verschiedenen soliden Tumoren beschrieben. So sind rund 80% aller fortgeschrittenen Kolorektalkarzinome immunhistochemisch EGFR-positiv. EGFR wird auf normalen epithelialen Zellen in wesentlich geringerem Ausmaß exprimiert. Eine relativ hohe EGFR-Dichte findet sich in der Haut. Diese Befunde prädestinieren den EGF-Rezeptor als Angriffspunkt für eine spezifische Tumortherapie [1, 2, 3, 4].

Mechanismus der EGF-Rezeptor-Aktivierung
Der EGFR besteht aus drei funktionell bedeutsamen Domänen – der extrazellulären Liganden-Bindungssdomäne, der lipophilen transmembranösen Domäne und der für die Signaltransduktion essentiellen intrazellulären Tyrosinkinasedomäne. Die wichtigsten Liganden sind der Epidermal Growth Factor (EGF) und der Transforming Growth Factor Alpha (TGF-a). Durch Bindung dieser Liganden an den EGF-Rezeptor wird eine Dimerisierung der Rezeptoren induziert und so konsekutiv die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne der Rezeptoren aktiviert [5, 6]. Die Aktivierung der rezeptoreigenen Tyrosinkinase führt dann zur Initiierung verschiedener Signaltransduktionswege mit Einfluss auf Zellteilung, Zelldifferenzierung, Zellüberleben und Angiogenese – also auf vielfältige zelluläre Prozesse, die während der Tumorgenese außer Kontrolle geraten [7, 8, 9].
Die Bedeutung des EGF-Rezeptors für eine „targeted therapy“ wurde bereits in den 80er Jahren erkannt und hat zur Entwicklung von „Anti-EGFR-Substanzen“ geführt. Heute sind vorwiegend zwei Ansatzpunkte von Bedeutung:
- Monoklonale Antikörper, die sich gegen die extrazelluläre Domäne des EGF-Rezeptors richten und
- Tyrosinkinase-Inhibitoren, die als sogenannte „small molecules“ intrazellulär an der Tyrosinkinase-Domäne angreifen.

Tyrosinkinase-Inhibitoren
Die Tyrosinkinase-Inhibitoren, zu denen u.a. die Wirkstoffe Gefitinib und Erlotinib gehören, greifen im Zellinneren an der Tyrosinkinase-Domäne der EGF-Rezeptoren an. Die Aktivität der Tyrosinkinase-Domänen wird dabei durch die Interaktion mit dem Inhibitor blockiert, wodurch die Autophosphorylierung der Rezeptoren verhindert wird. Dies führt zu einer Unterbrechung der EGFR-Signalkaskade.

Monoklonale Antikörper
Monoklonale Antikörper können ihre Wirkung auf EGF-Rezeptor exprimierende Zellen über verschiedene Mechanismen ausüben. Zu diesen gehört zum einen die durch die Antikörperbindung bedingte Blockade der Bindung der eigentlichen Liganden an den EGF-Rezeptor und zum anderen die durch die Antikörper induzierte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) [9].
Der erste gegen den EGF-Rezeptor gerichtete monoklonale Antikörper (M225) wurde im Jahre 1983 entwickelt. Dieser monoklonale Maus-Antikörper erwies sich in den präklinischen Experimenten als effektiv, versagte aber in den klinischen Studien, da ein großer Prozentsatz der Probanden humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) entwickelte, die den monoklonalen Antikörper sofort neutralisierten [10]. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde ein teil-humanisierter chimärer IgG1 Antikörper (Cetuximab) entwickelt. Cetuximab bindet spezifisch und kompetitiv an die Ligandenbindungsdomäne des EGF-Rezeptors und blockiert damit effektiv die Bindung der endogenen Liganden [7]. Durch diese Blockade unterbleibt die Aktivierung der Tyrosinkinase, wodurch die EGFR-Signalkaskade unterbrochen wird [8, 9]. 0

Cetuximab in der Therapie des Kolorektalkarzinoms
In einer ersten Phase-II-Studie zum Einsatz von Cetuximab bei Patienten mit CPT11-refraktärem kolorektalen Karzinom konnte der monoklonale Antikörper in Kombination mit Irinotecan bei 23% der behandelten Patienten eine klinische Aktivität erzielen. In einer konsekutiven Studie mit der Cetuximab-Monotherapie wurde bei knapp 11% der Patienten ein Response auf die wöchentliche Gabe von Cetuximab erreicht [11, 12].
Die Wirksamkeit von Cetuximab wurde dann in der sog. BOND-Studie (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody) nachgewiesen. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zur Analyse der Wirksamkeit von Cetuximab in Monotherapie und bei gleichzeitiger Applikation mit dem Chemotherapeutikum Irinotecan [13].
An der BOND-Studie nahmen 329 Patienten mit EGFR-positivem Kolorektalkarzinom (CRC) im Stadium IV teil, wobei alle Patienten unter oder innerhalb von drei Monaten nach einer Irinotecan-basierten Chemotherapie einen progredienten Krankheitsverlauf aufweisen mussten. Die Teilnehmer erhielten randomisiert und unverblindet entweder Cetuximab alleine (n=111) oder Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n=218).
Während die Monotherapie mit Cetuximab bei 10,8% der Fälle zu einem Ansprechen und bei 21,6% zu einer Krankheitsstabilisierung führte, wurde bei 22,9% der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, eine Remission des Tumors bzw. bei 32,6% eine Krankheitsstabilisierung (SD) festgestellt (Tabelle 1). Die mittlere Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) verzögerte sich durch die Monotherapie um 1,5 Monate, wobei die Überlebensrate (OS) im Median bei 6,9 Monaten lag. Im Vergleich dazu wurde in der Kombinationsgruppe eine signifikant längere Zeitspanne bis zur Tumorprogression beobachtet (TTP: 4,1 Monate). Die mediane Überlebenszeit der Patienten der Kombinationsgruppe war mit 8,6 Monaten ebenfalls länger als die der Monotherapiegruppe, statistisch gesehen war dieser Unterschied jedoch nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Ursächlich dürfte hierfür das Cross-over-Design sein. Es erlaubte, dass Patienten mit Progression unter Cetuximab-Monotherapie im Anschluss mit der Kombination aus Cetuximab und Irinotecan behandelt werden konnten.
Bezüglich EGFR-positiver Kolorektalkarzinome (CRC) wurde die Wirksamkeit von Cetuximab auch in Verbindung mit dem FOLFIRI-Regime (5-Fluoruracil, Calciumfolinat und Irinotecan) im Verlauf einer First-Line-Therapie untersucht. In einer Phase-II-Studie war ein Benefit für über 90% der Teilnehmer durch die Kombinationstherapie von Cetuximab mit dem FOLFIRI-Regime erzielt worden. Davon erreichten 59% der Patienten eine partielle (PR) oder vollständige (CR) Remission. Bei 36% der Patienten war eine Stabilisierung der Erkrankung zu beobachten [14]. Eine weitere aktuelle Studie zur Kombination von Cetuximab mit dem FOLFOX4-Regime in der Firstline-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms erzielten bei 42 auswertbaren Patienten 5% komplette Remissionen, 76% partielle Remissionen und 17% eine Krankheitsstabilisierung. Nur 2% hatten eine primäre Progression [15]. Diese Studien belegen die Effektivität der Inhibition des EGFR mittels monoklonalem Antikörper in Kombination mit einer Chemotherapie für die Therapie des kolorektalen Karzinoms. Cetuximab (Erbitux®) ist seit 30. Juni 2004 europaweit von der EMEA in Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von EGFR-positiven, metastasierten kolorektalen Karzinomen für die Patienten zugelassen worden, bei denen eine Irinotecan-haltige Chemotherapie versagt hat.

Im Rahmen einer laufenden Phase-II-Studie wurde die Aktivität von Panitumumab (früher ABX-EGF), eines vollhumanen monoklonalen Antikörpers gegen den EGFR als Monotherapie bei Patienten nach intensiver Chemotherapie für ein metastasiertes kolorektales Karzinom untersucht. Bei 148 Patienten ließ sich mit einer Dosis von 2,5 mg/kg wöchentlich in 10% ein partielles Ansprechen (mittlere Dauer 5,2 Monate) und in 38% eine Krankheitsstabilisierung erzielen. Die weitere Evaluation dieses Antikörpers in Phase-III-Studien beim kolorektalen Karzinom wurde bereits initiiert [16].
Über die Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors Gefinitib beim fortgeschrittenen Koloreaktalkarzinom (CRC) liegen bis jetzt lediglich Daten kleinerer Phase-II-Studien vor [17]. In der bisher größten Studie wurde Gefinitib in Kombination mit dem FOLFOX-4 Regime (Oxaliplatin/5-FU/FA) verabreicht. Je nach Art der Vorbehandlung wurden die Teilnehmer der Studie in zwei Gruppen eingeteilt: Die Patienten der Gruppe A hatten im metastasierenden Stadium noch keine Chemotherapie erhalten, während die Teilnehmer der Gruppe B bereits vorbehandelt waren. In der nicht-vorbehandelten Gruppe wurde in 75% der Fälle eine partielle Remission beobachtet (PR). Dies ist beachtlich, wenn man bedenkt, dass in Studien, in denen die Wirkung der FOLFOX-4 Behandlung alleine untersucht wurde, im Vergleich dazu eine partielle Remission in ca. 45% der Fälle beobachtet worden ist. In der vorbehandelten Gruppe betrug die objektive Ansprechrate (PR+CR) 29%. Allerdings waren Neutropenie und Diarrhoe in diesem Schema relativ ausgeprägt. Gegenwärtig werden fünf Phase-I/II-Studien in der Secondline-Therapie mit Gefitinib in Kombination mit Chemotherapie im Rahmen der AIO in Deutschland durchgeführt. Geprüft werden Toxizität und Effektivität sowohl mit 5-FU-Infusionstherapie oder mit Capecitabin, jeweils in Kombination entweder mit Oxaliplatin oder Irinotecan [18]. 1

Nebenwirkungsprofil von anti-EGFR-Strategien
Das Nebenwirkungsprofil von Cetuximab unterscheidet sich grundsätzlich von dem einer Chemotherapie. Die im Verlauf der Kombinationstherapien beobachteten Nebenwirkungsprofile (Diarrhoe, Mattigkeit, Neutropenie, Erbrechen und Anämie, siehe Tabelle 2) sind weitestgehend auf die Chemotherapeutika zurückzuführen, wobei Cetuximab zu keiner signifikanten Verstärkung der Chemotherapie-spezifischen Nebenwirkungen führt. In der Monotherapie zeigten sich maximal in 5-10% der Fälle Nebenwirkungen wie Mattigkeit, abdominelle Schmerzen und Erbrechen vom Grad 3 oder 4. Cetuximab verursacht keine hämatologische Toxizität.
Die auffälligste durch Cetuximab verursachte Nebenwirkung, die sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie zu beobachten war, ist ein akneähnlicher Hautausschlag. Dieser betrifft 70-80% der Patienten, davon in 5-10% in schwerer Ausprägung (Grad 3 und 4). Eine Vorhersage, wer den Ausschlag entwickelt, ist nicht möglich. Eine ursächliche Therapie dieser Hautveränderungen existiert leider nicht, sie sind aber symptomatisch therapierbar, in Einzelfällen scheinen Tetrazykline hilfreich zu sein. In den meisten Fällen bildet sich dieser Hautausschlag aber noch während der Therapie zumindest teilweise zurück. Interessanterweise konnte in neuerer Zeit die Stärke des Hautausschlages mit dem Ansprechen auf Cetuximab korreliert werden, sodass diese Nebenwirkung als Prädiktor für den Therapieerfolg betrachtet werden kann.
Als zweite Nebenwirkung tritt bei ca. 2% der Patienten eine anaphylaktoide Reaktion auf, die auf den murinen Proteinanteil des chimären Antikörpers zurückgeführt wird [19].
Auch bei Panitumumab ist die akneforme Hautreaktion die häufigste spezifische Nebenwirkung. Sie scheint sogar bis zu 90% der Patienten zu betreffen, allerdings nur sehr selten in schwerem Ausmaß Grad 3 und 4. Aufgrund der humanen Proteinkonstellation sind anaphylaktoide Reaktionen nahezu ausgeschlossen.
Für die „Small molecules“, die gegen den EGFR-Rezeptor gerichtet sind, wie z. B. Gefitinib, findet sich ebenfalls ein akneformer Hautausschlag als Hauptnebenwirkung. Allerdings ist dieser in der Regel geringer ausgeprägt als bei der Gabe von monoklonalen Antikörpern gegen den EGFR. Auf der anderen Seite scheint die Therapie mit Gefitinib aber mit einem eigenständigen Risiko der Entwicklung von Diarrhoe assoziiert zu sein, die bis zu 10% der Patienten klinisch beeinträchtigen kann. Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Entwicklung von Kombinationstherapieregimen mit 5-FU/Irinotecan oder 5-FU/Oxaliplatin für Therapiestrategien bei gastrointestinalen Malignomen von Bedeutung.
Vor dem Einsatz von Cetuximab wird der Nachweis einer EGFR-Expression des Tumors auf immunhistochemischer Basis empfohlen. Trotz der unzweifelhaft wichtigen Bedeutung von Cetuximab bei Patienten mit Irinotecan-refraktärer Erkrankung, die die BOND-Studie eindrücklich belegt hat, bleiben Fragen zum optimalen Einsatz dieser therapeutischen Strategie im Rahmen der Gesamtkonzepte in der Behandlung eines kolorektalen Karzinoms offen. Interessant werden Daten zur Firstline-Therapie sein. Auch der Einsatz in der adjuvanten Situation des kurativ operierten Kolonkarzinoms oder als neoadjuvante Therapie in Kombination mit Radio-Chemotherapie beim Rektumkarzinom ist sicherlich von Interesse [20]. Vor diesem Hintergrund wurde eine Reihe von internationalen Studien initiiert, die diese Fragestellungen näher beleuchten sollen.

Anti-Angiogenese als Ansatz in der Tumortherapie
Die Anti-Angiogenese ist ein weiterer aktiv untersuchter Ansatz in der Tumortherapie. Im Gegensatz zu konventioneller Chemotherapie konzentrieren sich anti-angiogene Wirkstoffe auf die Wechselwirkung zwischen dem Tumor und seinem Gefäßbett. Der amerikanische Wissenschaftler Judah Folkman begründete in den siebziger Jahren die Angiogenese-Forschung und postulierte, dass sowohl das Wachstum als auch die Progression und Metastasierung maligner Tumore Angiogenese-abhängig sind.
Unter physiologischen Bedingungen findet eine Angiogenese bei Erwachsenen nur bei der Wundheilung oder während der Aufbauphase des Endometriums im Rahmen des Menstruationszyklus der Frau statt. Ansonsten sind Angiogenese-fördernde und -hemmende Faktoren im Gleichgewicht („angiogene Balance“).
Wächst der Tumor über mikroskopische Grenzen hinaus, kann die Versorgung der bösartigen Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen durch Diffusion alleine nicht mehr aufrecht erhalten werden. Für die weitere Größenzunahme müssen dann neue Gefäße gebildet werden. Die angiogene Balance wird durch eine gesteigerte Sekretion und Freisetzung von Angiogenese-stimulierenden Faktoren zu Gunsten der Aussprossung neuer Kapillare aus bestehenden Blutgefäßen verschoben. Zu den wichtigsten Angiogenese-stimulierenden Faktoren gehört der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF, der sowohl von Tumorzellen abgesondert wird als auch in der Embryogenese und bei der Wundheilung eine wichtige Rolle spielt [21, 22].
Den ersten Schritt in der Kaskade stellt die Abgabe von VEGF durch die Malignomzelle in die Umgebung und Bindung von VEGF an VEGF-Rezeptoren auf den Endothelzellen benachbarter Blutgefäße dar. Dadurch wird die intrazelluläre Tyrosinkinase(TK)-Domäne phosphoryliert und eine Signalkaskade in Gang gesetzt. Das bewirkt vor allem die Expression verschiedener Proteasen (z. B. Metalloproteasen), die zu Umbauvorgängen an den vorhandenen Gefäßen führen: Die extrazelluläre Matrix und die vaskuläre Basalmembran lösen sich auf, die Durchlässigkeit der Kapillaren ist erhöht. Das ermöglicht den Austritt von Plasmaproteinen und die Bildung einer gelartigen Matrix außerhalb der Kapillaren, die ein ideales Substrat für das Wachstum neuer Gefäße darstellt. Durch die Lyse der Basalmembran kommt es zur Auswanderung von Endothelzellen in Richtung des angiogenen Stimulus sowie deren Proliferation und schließlich zum meist röhrenförmigen Wachstum neuer Kapillaren in den Tumor. Die neu gebildeten Gefäße im Tumor unterscheiden sich von normalen Kapillaren durch verschiedene gestaltliche Veränderungen, die zu einer unorganisierten und ungleichmäßigen Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen führen. Bei zahlreichen Tumorarten finden sich daher hypoxische oder anoxische Areale innerhalb des Tumors, die Ursache für eine verminderte Strahlen- und Zytostatikasensibilität sind und zudem die Bildung Angiogenese-stimulierender Faktoren im Sinne eines Circulus vitiosus stimulieren [23].

Prinzip der Angiogenesehemmung
Vor dem Hintergrund dieser Erkenntnisse wurden therapeutische Ansätze mit dem Ziel entwickelt, durch Hemmung der Angiogenese den Tumor „auszuhungern“ und seine Rückbildung zu erreichen. Die Ansatzpunkte hierzu sind vielfältig: Zum einen kann durch monoklonale Antikörper die Konzentration des Liganden des VEGF-Rezeptors reduziert werden, zum anderen können durch monoklonale Antikörper direkt Interaktionen mit dem VEGF-Rezeptor stattfinden. Als weitere Strategie wurden auch hier „Small molecules“ entwickelt, die gegen die intrazelluläre Rezeptortyrosinkinase gerichtet sind, die im Rahmen der Signalkaskade des VEGF-Rezeptors eine zentrale Bedeutung besitzt. Klinisch am weitesten entwickelt ist das Prinzip der Inhibition von VEGF durch den rekombinanten, humanisierten monoklonalen Antikörper Bevacizumab, der VEGF mit hoher Affinität bindet und damit verhindert, dass es auf den Wachstumsfaktorrezeptor auf der Endothelzelle andocken kann.

Bevacizumab beim kolorekatalen Karzinom
Bevacizumab hat bereits in vorklinischen Studien eine antitumorale Aktivität gezeigt. Auch in Phase-II-Studien in Kombination mit 5-FU zeigte der Antikörper beim kolorektalen Karzinom Wirksamkeit.
In der Firstline-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms erbrachte eine große Phase-III-Studie erstmals den Beweis, dass das Konzept der Antiangiogenese ein wirksames Antitumorprinzip darstellt [24].
Insgesamt 925 Patienten mit nicht vorbehandeltem, metastasiertem kolorektalen Karzinom wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder eine Kombinationschemotherapie, bestehend aus Irinotecan plus 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FA) als Bolus (IFL-Regime), plus Placebo oder die gleiche Kombinationschemotherapie plus Bevacizumab. Eine dritte, kleinere Gruppe wurde nur mit 5-FU/FA als Bolus plus Bevacizumab therapiert. Primärer Endpunkt war die Überlebenszeit.
Die mediane Überlebenszeit betrug unter IFL plus Bevacizumab 20,3 Monate, unter IFL plus Plazebo dagegen nur 15,6 Monate. Damit konnte durch die Kombination mit Bevacizumab eine Überlebensverlängerung um 30% und somit fast 5 Monate erzielt werden – ein signifkanter Unterschied gegenüber der alleinigen Kombinationschemotherapie (p=0,00003) (Tabelle 3). Die Gesamtansprechrate lag bei 44,9% unter IFL plus Bevacizumab versus 34,7% unter IFL plus Plazebo (p=0,0029). Die Ansprechdauer betrug 10,4 vs. 7,1 Monate (p=0,0014). Auch das progressionsfreie Überleben war mit 10,6 vs. 6,2 Monaten unter der Bevacizumab-Kombination signifikant länger als im IFL/Plazebo-Arm (p<0,00001).
Die Daten der Kombination von 5-FU/FA plus Bevacizumab aus der o. g. Studie wurden zusammen mit denen aus zwei Phase-II-Studien beim metastasierten kolorektalen Karzinom (insg. 249 Patienten) analysiert. In der Summe erzielten Patienten mit Bevacizumab plus 5-FU/Folinsäure eine mediane Überlebenszeit von 17,9 Monaten im Vergleich zu 14,6 Monaten für Patienten in einer Vergleichsgruppe mit IFL alleine [25, 26].
Auch konnte kürzlich bestätigt werden, dass das gesamttherapeutische Konzept unter Einschluss von Oxaliplatin nach Vorbehandlung mit IFL plus Bevacizumab Überlebenszeiten von 22 bis 24 Monaten erzielt. Somit ist selbst bei sequentiellem Einsatz verschiedener Therapiestrategien beim kolorektalen Karzinom heute vermutlich eine mediane Überlebenszeit von 2 Jahren realistisch [27, 28]. 2

Nebenwirkungen von Bevacizumab
Die Kombination IFL/Bevacizumab war insgesamt gut verträglich. Allerdings trat eine Bluthochdruckerhöhung signifikant häufiger auf als in der IFL/Plazebo-Gruppe (Grad 3 bei 10,9% vs. 2,3% der Patienten (p<0,01), Grad 4 bei keinem Patienten). Dieser Bluthochdruck ist mit einem Diuretikum oder einem ACE-Hemmer zu kontrollieren. Bei 1,5% der Patienten in der IFL/Bevacizumab-Gruppe kam es zu einer gastrointestinalen Perforation, die in einem Fall zum Tod führte. Diese Patienten hatten allerdings ihren Primärtumor noch in situ. Beim Auftreten fraglicher gastrointestinaler Symptome unter einer Bevacizumab-Therapie sollte eine beginnende Darmperforation stets ausgeschlossen werden. Insgesamt war die 60-Tage-Mortalität unter IFL/Bevacizumab niedriger als im IFL/Plazebo-Arm (3,0% vs. 4,9%).

Künftige Bevacizumab-Kombinationen
Die Kombinationen FOLFOX (5-FU/FA als Infusion plus Oxaliplatin) plus Bevacizumab bzw. XELOX (das orale Fluoropyrimidin-Carbamat Capecitabin plus Oxaliplatin) plus Bevacizumab werden derzeit im Rahmen einer plazebokontrollierten Phase-III-Studie zur Secondline-Chemotherapie mit 1620 Patienten geprüft. Auch im adjuvanten Bereich ist eine große Phase-III-Studie mit Bevacizumab geplant, die Ende 2004 beginnen wird. Die Zulassung von Bevacizumab (Avastin®) in Deutschland wird für die erste Hälfte 2005 erwartet.

Tyrosinkinaseinhibition des VEGFR
Klinisch am Weitesten ist die Strategie mit dem Multi-VEGF-Rezeptor-Inhibitor PTK787/ZK222584 (PTK/ZK). Diese oral verfügbare Substanz wurde in Phase-I- und Phase-II-Studien in Kombination mit 5-FU/Oxaliplatin- und 5-FU/Irinotecan-haltiger Chemotherapie beim kolorektalen Karzinom hinsichtlich der Sicherheit überprüft. In Kombination mit dem FOLFOX4-Regime erzielte PTK/ZK bei 32 auswertbaren Patienten eine komplette Remission und 16 partielle Remissionen (53%) und bei 44% der Patienten eine Krankheitsstabilisierung. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,2 Monate. Zu den Hauptnebenwirkungen der Substanz gehören Abgeschlagenheit/Benommenheit (ZNS-Toxizität war dosislimitierend in einigen Studien) sowie Fatigue. Zwei große randomisierte Studien (CONFIRM 1 und 2) zur Chemotherapie mit PTK/ZK plus dem FOLFOX4-Regime gegenüber FOLFOX4 alleine wurden initiiert, zum einen in der Firstline-Behandlung, zum anderen als Rezidiv-Schema. CONFIRM 1 hat in der Firstline-Therapie mit mehr als 1100 Patienten die Rekrutierung im Juni 2004 beendet. Umfassende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit beim kolorektalen Karzinom dürften daher Mitte 2005 vorliegen.

Weitere neue molekularbasierte Therapietargets
Zahlreiche andere Strategien befinden sich ebenfalls in präklinischer und klinischer Erprobung beim kolorektalen Karzinom. Diese können aufgrund von Platzgründen hier nicht in aller Ausführlichkeit dargestellt werden. Interessant erscheint beispielsweise die Kombination von Irinotecan mit dem Immunogen G17DT. Diese Tumorvakzine stimuliert die Entwicklung von Antikörpern gegen das Hormon Gastrin 17. Bereits über 160 Patienten mit kolorektalem Karzinom wurden mit dieser Strategie in Kombination mit Chemotherapie behandelt. Ein weiteres, in großen klinischen Studien beim kolorektalen Karzinom untersuchtes Zielmolekül ist die Cyclooxygenase 2 (COX 2), deren Inhibition sowohl in der Prävention des Kolonkarzinom sowie auch beim Einsatz mit Chemotherapie als therapeutische Strategie gegenwärtig in randomisierten Studien untersucht wird. Möglicherweise werden kardiale und vaskuläre Nebenwirkungen von COX2-Inhibitoren diese Entwicklung negativ beeinflussen. Andere Ziele sind die Inhibition von Zyklin-abhängigen Kinasen (CDK) und die Interferenz mit dem RAS-Pathway durch Farnesyl-Transferaseinhibitoren, deren erste klinische Ergebnisse beim Kolonkarzinom allerdings negativ ausfielen. Inhibitoren des intrazellulären Pathways von mTOR z. B. durch Rapamycin-Analoga sowie Substanzen, die mit dem RAS/RAF-Kinase-Pathway interagieren, sind ebenfalls in Erprobung.

Fazit
Die Entwicklung molekularbasierter Therapiekonzepte stellt eine wichtige Ergänzung zur konventionellen Chemotherapie in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms dar. Erste klinische Erfolge durch Angiogenesehemmung und Interaktion mit dem EGFR haben dargelegt, dass das Potential dieser „Targeted therapies“ vorrangig in der Kombination mit der verfügbaren Chemotherapie liegt. Die Vielfalt von potentiellen Kombinationsmöglichkeiten aus konventionellen Chemotherapieagenzien und Substanzen mit biologisch definiertem Angriffspunkt führen zu einer zunehmenden Komplexität in der systemischen Therapie des kolorektalen Karzinoms. Neben der Weiterentwicklung immer neuer Substanzen ist es daher auch dringend notwendig, die besten Therapiealgorithmen unter Einschluss aller bisher verfügbaren Thrapieoptionen möglichst rasch zu definieren.

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28. Hedrick EE, Hurwitz H, Sarkar S, et al. Post-progression therapy (PPT) effect on survival in AVF2107, a phase III trial of bevacizumab in first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO 2004, Abstract 3517


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"Molekular-basierte Therapiekonzepte beim kolorektalen Karzinom"

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