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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2003 Möglichkeiten und Grenzen in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms

Dr. med. Jalid Sehouli, Prof. Dr. med. Werner Lichtenegger, Charité Campus Virchow-Klinikum der Humboldt Universität Berlin, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Laut Annual Report 2000 weisen zirka 75% aller Patientinnen mit Ovarialkarzinom wegen langer Symptomarmut und fehlender Früherkennungsmöglichkeiten zum Zeitpunkt der Primärdiagnose ein bereits extrapelvin metastasiertes Tumorstadium von FIGO III oder IV auf. Die Prognose ist in solchen Fällen schlecht. Bei dem Versuch die Überlebensraten beim Ovarialkarzinom weiter entscheidend zu verbessern kommt somit der Diagnostik ein besonderer Stellenwert zu.
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In der Diskussion über die Möglichkeiten und Grenzen der verschiedenen diagnostischen Verfahren sind die einzelnen Anforderungen für die verschiedenen Indikationsgebiete zu unterscheiden:
· Screening/Frühdiagnose
· Sicherung der Diagnose (Staging?)
· Möglichkeiten einer Verkürzung des Intervalls zwischen Diagnose und Therapie (Welche Konsequenz wird aus dem diagnostischen Resultat gezogen?)
· Effektivere Therapieplanung (Multiviszerale Operation notwendig?)
· Effektive Therapiekontrolle (Macht die Therapie Sinn?)
· Effektive Nachsorge (Wie erkenne ich das Rezidiv, macht die Frühdiagnose Sinn?)

Screening
Verschiedene Arbeitsgruppen haben den multimodalen Einsatz verschiedener Screeningmethoden beim Ovarialkarzinom untersucht.
Hierbei zeigte die Kombination von gynäkologischer Untersuchung, vaginalem Ultraschall und Bestimmung des Tumormarkers CA-125 die besten Ergebnisse.
Der Sinn eines primären Einsatzes des Tumormarkers CA-125 wird nach wie vor kontrovers beurteilt, da dieser bei benignen Erkrankungen (z.B. En-dometriose, Leberfunktionsstörungen) ebenfalls stark erhöht sein kann. Andererseits kommt es beim muzinösen Ovarialkarzinom nur in 66% der Fälle zu einem Markeranstieg. Das hochmolekulare Glykoprotein CA-125 ist zwar bei ca. 80% der epithelialen Ovarialkarzinome erhöht, seine alleinige Bestimmung als Screeningmethode ist jedoch ungeeignet. Verschiedene andere Tumormarker wie CASA, CYFRA 21-1 oder das Ovarialkarzinom assoziiertes Antigen (OCA) wurden beim Ovarialkarzinom identifiziert ohne aber bislang den Vorteil gegenüber des CA-125 belegen zu können (Sehouli et al. 2003, Menon and Jacobs 2000, Ozol et al. 2000).
Nach einer Studie von Jacobs et al. (1993) zeigten nur 340 von 22.000 postmenopausalen Frauen einen erhöhten Tumormarker CA-125, wovon 41 Patientinnen zusätzlich pathologische Auffälligkeiten im Sonogramm aufwiesen. Bei der anschließenden Operation wurden insgesamt nur 11 Ovarialkarzinome diagnostiziert. Die Spezifität lag zwar bei 99,9%, der positive Vorhersagewert aber lediglich bei 27%.
In einer prospektiv-randomisierten Studie verglich dieselbe Arbeitsgruppe (Jacobs et al. 1999) insgesamt 10.958 postmenopausale Patientinnen, die dreimal jährlich einer Kontrolle des CA-125 und einer vaginalen Sonographie unterzogen wurden, mit einer Kontrollgruppe mit 10.977 Frauen. Bei insgesamt 468 Patientinnen konnten erhöhte CA-125 Konzentrationen ermittelt werden. Es folgten 781 Ultraschalluntersuchungen. Bei 29 Patientinnen wurde die Indikation zur operativen Abklärung aufgrund pathologischer sonographischer Befunde gestellt. Bei 6 dieser Patientinnen konnte ein Ovarialkarzinom diagnostiziert werden, so dass der positive Vorhersagewert bei 20,7% lag.

Während des 8-Jahre-Nachbeobachtungsintervalles entwickelten 10 weitere Patientinnen der Screening- und 20 Patientinnen der Kontrollgruppe ein Ovarial- oder Tubenkarzinom. Die Karzinompatientinnen der “Screeninggruppe” zeigten ein signifikant längeres me-dianes Überleben im Vergleich zur Kontrollgruppe (72,9 Monate vs 41,8 Monate, p=0,01). In beiden Gruppen aber wurden vor allem fortgeschrittene Tu-morstadien (FIGO III/IV) diagnostiziert. Ein effektives breites Screening für das Ovarialkarzinom ist somit bisher nicht möglich. Neuere Studien versuchen mittels molekularbiologischer Marker das “Risikokollektiv” besser zu charakterisieren. Die Identifikation des BRCA-1 und -2 Gens und der HNPCC-Gene beschreibt zwar ein High-Risk-Kollektiv für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms, trifft aber nur auf wenige Patientinnen zu (Easton et al. 1995, Streuwing et al. 1997).
Neue molekularbiologische Techniken haben Gene (Mutationen) und Proteine identifizieren lassen, die bei Malignomen ein bestimmtes Expressionsmuster vermuten lassen. Die Bioinformatik erlaubt zusätzlich die mathematische Darstellung und die exakte Beschreibung dieser “Fingerprints”. Besonderes Aufsehen erzielte im Jahr 2002 die Publikation von Petricoin et al. (Lancet 2002), in der auf Basis eines spezifischen Proteomic-Musters eine beeindruckende Unterscheidung zwischen malignen und nicht-malignen Ovarialtumoren mit einem positiven Vorhersagewert von 94% gelang.
Mit Hilfe dieser neuen molekularbiologischen Ansätze werden sich in Zukunft die Möglichkeiten eines Screenings entscheidend verbessern können.

Frühdiagnose
Die bimanuale vaginale Tastuntersuchung ist die einfachste, kostengün-
stigste und am wenigsten invasive Methode.Sie kann zwar pathologische Befunde der inneren Genitale erheben, als Instrument zur Frühdiagnostik ist die bimanuale vaginale Tastuntersuchung der vaginalen Sonographie aber deutlich unterlegen.
Als suspekte sonographische Kriterien gelten (Cohen 2002):
- Tumore (prämenopausal:<12 cm, postmenopausal: >3 cm)
- Aszites
- Irreguläre Zystenwand
- Septierungen
- Solide Anteile
- Heterogene Binnenechos.
Für die transvaginale Sonographie werden Sensitivitäten von 98% erreicht, je-doch lediglich bei einem niedrigen positiven Vorhersagewert von 7% (Cohen 2002).
Eine neuere Methode stellt die Farbdopplersonographie dar, bei der höhere Sensitivitäten und Spezifitäten in der Unterscheidung von benignen und malignen Raumforderungen des Ovars erreicht werden (Sivyer 2000). Die Dopplersonographie kann nur in Verbindung mit der vaginalen Sonographie relevante additive Informationen liefern. Aufgrund der veränderten Gefäßarchitektur maligner Tumoren können oftmals pathologische Flussmuster beobachtet werden, die hilfreich bei der Beurteilung solider Anteile des Ovars sein können. Ein alleiniges Entscheidungskriterium für die Frage Operation “ja oder nein” ist die Dopplersonographie jedoch nicht.

Sicherung der Diagnose (Staging)/ Therapieplanung (Operation)
Die klinische gynäkologische Untersuchung gilt als eine der wichtigsten Untersuchungen bei der Diagnostik des Ovarialkarzinoms.
Neben der Palpation pathologischer Adnexbefunde kann sie meistens wichtige Informationen über einen möglichen Befall des Douglasperitoneums, der Rektum- und Sigmaserosa liefern.
Für die Beurteilung des Oberbauches bieten sich die Sonographie (Leberfilae?, Nierenstau?), die Computertomographie und Magnetresonanztomographie an. Die Computertomographie scheint prinzipiell nicht mehr Informationen als die abdominale Sonographie zu liefern (Onyeka 2001).
Für die Beurteilung pathologischer Strukturen im kleinen Becken sind alle bildmorphologischen Verfahren der Vaginalsonographie (ggf. in Verbindung mit der Dopplersonographie) deutlich unterlegen (Tab. 1). 0
Der Tumormarker CA-125 zeigte beim epithelialen Ovarialkarzinom in verschiedenen Studien Erhöhungen in Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Ovarialkarzinoms (Schreecengostt 2002). Mehr als 80% aller Frauen mit epithelialen Ovarialkarzinomen haben erhöhte Serumwerte für das tumorassoziierte Antigen CA-125, jedoch korrelieren die Höhe der Werte nur schlecht mit dem Tumorbefallmuster.
Der Nutzen eines Einsatzes der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms werden in der Literatur kontrovers diskutiert.
In der Regel werden diese diagnostischen Verfahren nicht zur Detektion eines Ovarialtumors, sondern zur Beschreibung der Ausbreitung eines schon bekannten Ovarialkarzinoms eingesetzt (Ricke et al. 2003).
In der CT können Karzinomherde, die kleiner als 1 bis 2 cm groß sind, meist nicht entdeckt werden. Außerdem ist die Detektion von Tumorgewebe, dessen Densität sich nur wenig von der Densität des umliegenden Gewebes unterscheidet, oft schwierig. Gut eignet sich die CT zur Diagnostik von Lebermetastasen, da sich hier die Densität des Tumorgewebes in der Regel deutlich von der des Leberparenchyms unterscheidet (Jung et al. 2002). Einige Autoren betrachten die CT-Untersuchung als Methode der Wahl, vor allem weil für die CT-Diagnostik eine breitere Verfügbarkeit besteht und die Kosten niedriger sind als für eine MRT-Untersuchung (Lorenzen 1996, Hamm 1999). Große Schwächen zeigt die CT be-sonders in der Beurteilung des kleinen Beckens. Die Magnetresonanztomographie zeigt sich in einigen Punkten der CT überlegen (Forstner 1995). Die MRT zeichnet sich durch einen hohen Weichteilkontrast aus, der durch den unterschiedlichen Wassergehalt und die unterschiedlichen Relaxationszeiten der verschiedenen Gewebe erzeugt wird. Durch den hohen Weichteilkontrast ist die Detektion von Tumorgewebe im Abdomen (Peritoneum) und im kleinen Becken oftmals besser möglich als mit der CT (Cohen 1994). Das MRT ist jedoch weniger als das CT in seiner Durchführung standardisiert.
Beide Untersuchungsverfahren sind nicht dazu geeignet, frühzeitig pelvine oder paraaortale Lymphknotenmetastasen zu entdecken, da sie vor allem die Größe (>1cm) als Entscheidungskriterium verwenden, aber über 50% der Metastasen kleiner als 2 mm sind (Wu 1986, Petru 1994).
Eine Übersicht zu den Ergebnissen der MRT-Untersuchung (Tab. 2) liefert eine aktuelle prospektive Studie an 80 Patientinnen mit primärem oder rezidiviertem Ovarialkarzinom (Ricke, Sehouli et al. 2003).

Präoperative Diagnostik, Staging
Das definitive Staging kann trotz Einführung neuer diagnostischer Verfahren nur intraoperativ gestellt werden. Die diagnostischen Methoden können aber wertvolle Informationen für die Therapieplanung liefern (z.B. bei multiviszeralen Tumorbefall).
Präoperativ sollte obligat eine Röntgenuntersuchung des Thorax (Pleurarerguss?) und eine vaginale Sonographie erfolgen. Die Oberbauchsonographie kann verlässlich intrahepatische Filae beschreiben. Betreffend der Beurteilung des Peritoneumsbefall scheint die optimierte MRT Vorteile zu bieten (Ricke, Sehouli et al. 2000). Weder die CT noch die MRT-Untersuchung sind jedoch routinemäßig einzusetzen.
Auf eine Zystoskopie, Magen-Darm-Passage oder Koloskopie kann in der Regel verzichtet werden, da trotz Befall der äußeren Wandschichten bei diesen Untersuchungen meistens keine pathologischen Befunde erhoben werden. Auch für die Entscheidung, ob bei Darmbefall eine kontinuitätserhaltende Rektumresektion möglich ist, sind präoperative Untersuchungen in der Regel nicht notwendig. Die Häufigkeit von Darmresektionen bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen liegt in unserem Patientenkollektiv in der Primärsituation bei über 50% und in der Rezidivsituation bei ca. 65%. Vielmehr sollte das Ovarialkarzinom primär interdisziplinär behandelt werden.
Die wichtigste Stagingmethode stellt die Operation selbst dar. Neben der prognostisch wichtigen Tumorreduktion dient die Laparotomie der exakten FIGO-Klassifikation, die auf die Ergebnisse der feingeweblichen Untersuchung und der operativen und klinischen Befunde beruht. Grundvoraussetzung ist aber die adäquate Operation, die aus einer Längslaparotomie, der de-taillierten Exploration des Abdomens, der Hysterektomie, bilateralen Adnektomie und systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie besteht. Sakurai und Mitarb. konnten zeigen, dass bereits in ca. 17% bereits
bei T1-Ovarialkarzinomen paraaortale Lymphknotenmetastasen auftreten und somit ein FIGO-Stadium IIIc vorliegt (ASCO 2002). 1

Nachsorge
Die Nachsorge hat sich der individuellen Situation der Patientin anzupassen. Die allgemeinen Empfehlungen verstehen sich als Orientierungshilfe.
Da das Risiko eines Wiederauftretens innerhalb der ersten 3 postoperativen Jahren erhöht ist, wird üblicherweise in den ersten beiden Jahren in vierteljährlichem, danach in halbjährlichem Abstand eine Ultraschalluntersuchung (vaginal/abdominell) und die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 (bei erhöhten Werten vor der Operation) zusätzlich zur gynäkologischen und klinischen Untersuchung durchgeführt. In den letzten Jahren hat sich in Deutschland zu-nehmend diese sogenannte "Marker-gesteuerte" Nachsorge etabliert. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung des CA-125-Wertes mit einem Zeitfenster bis zu 6 Monaten dem bildmorphologischen Nachweis vorausgehen kann. Der Nutzen der Frühdetektion eines Ovarialkarzinomrezidives (z.B. Peritonealkarzinose) ist bisher jedoch nicht belegt. Die EORTC untersucht in einer aktuellen randomisierten Studie den Nutzen eines routinemäßig durchgeführten CA-125-Monitorings im Vergleich zu einer symptomorientierten Nachsorge. Die Ergebnisse werden jedoch erst in einigen Jahren vorliegen.
Röntgen-Lunge-Untersuchungen können bei Vorliegen auffälliger klinischer Befunde angezeigt sein, eine routinemäßige Durchführung ist nicht sinnvoll.
Da beim Ovarialkarzinomrezidiv aufgrund der Erstoperation oftmals ein Etagenwechsel des Tumorbefalls vom Unterbauch zum Oberbauch beobachtet wird, ist in diesen Fällen meist die gynäkologische Untersuchung unauffällig. Computertomogramm oder eine Magnetresonanztomographie sind nur bei Verdachtsfällen (kontinuierlicher Anstieg des CA-125 oder Symptomatik) indiziert.
Zu den neuen bildgebenden Verfahren, deren Anwendung für die Diagnostik des Ovarialkarzinoms nicht etabliert sind, gehören die Positronenemissionstomographie (PET) und die Immunoszintigraphie. Die PET bringt die metabolische und biochemische Aktivität des Tumorgewebes zur Darstellung. Bisher wurden nur Studien mit kleinen Fallzahlen durchgeführt, die jedoch unterschiedlich hohe Sensitivitäten und positive und negative Vorhersagewerte erreichten (Chang 2002, Cho 2002). Von verschiedenen Autoren wird die Kombination aus PET und CT als vielversprechendstes Instrumentarium für die Rezidivsituation angesehen (Beyer 2002, Makhija 2002). Die Ergebnisse der noch laufenden Studien müssen jedoch abgewartet werden.
Die Immunoszintigraphie setzt radionukleotidkonjugierte Antikörper ein, welche Adenokarzinomzellen erkennen sollen. Diese Methode kommt im Rahmen von Studien in der Rezidivdiagnostik selten zur Anwendung (Kalofonos et al. 2001).
Aufgrund erhöhter Morbidität ohne therapeutischen Nutzen für Patientinnen nach erfolgter Primärtherapie ist die Durchführung der Laparoskopie außerhalb klinischer Studien obsolet. Selbst Patientinnen mit negativer Laparoskopie entwickeln in 50% ein Tumorrezidiv (Rubin/1991). Auch der Nutzen einer zytostatischen Konsolidierungstherapie nach Tumornachweis konnte bisher nicht belegt werden (Nicklin et al. 1996, Fiorentino et al. 1994). 2

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