Dienstag, 20. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Myelofibrose
Myelofibrose
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019
Seite 3/5



BRCA-Mutationen
 
Bei etwa 5-8% der PDAC-Patienten liegt eine Keimbahnmutation in den Tumorsuppressorgenen breast cancer related antigens 1 oder 2 (BRCA1/2) vor. BRCA1/2 sowie weitere Proteine im sog. DNA damage response Signalweg reparieren DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombination (38, 39). „BRCAness“ beschreibt dabei typische Veränderungen im Genom, die bei Defekten im Reparaturprozess auftreten (40). Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren verhindern die Reparatur von Einzelstrangbrüchen und führen zu Doppelstrangbrüchen, die im Fall einer BRCA-Mutation nicht kompensiert werden können (41). Der PARP-Inhibitor Rucaparib erreichte in der Monotherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten PDAC eine disease control rate (Zusammenfassung von complete response, partial response und stable disease für mind. 12 Wochen) von bis zu 44% (42). Der PARP-Inhibitor Veliparib zeigte in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin in einer Phase-I-Studie ein medianes OS von 23,3 Monaten bei Patienten mit Nachweis einer BRCA-Keimbahnmutation (43).
 
Die bisher größte prospektive Studie zu PARP-Inhibitoren, die POLO-Studie, wurde auf dem diesjährigen ASCO-Kongress vorgestellt. Patienten mit einem BRCA-mutierten PDAC erhielten nach einer Platin-basierten Chemotherapie über mind. 16 Wochen und bei mind.stabiler Erkrankung den PARP-Inhibitor Olaparib als Erhaltungstherapie. Hierbei zeigte sich gegenüber der Placebo-Gruppe eine mehr als doppelte so hohe PFS-Rate nach 2 Jahren (22 vs. 10%). Das mediane OS lag in der Therapie-Gruppe bei 18,9 Monaten und in der Placebo-Gruppe bei 18,1 Monaten, wobei diese Daten noch nicht final sind. Die im Median etwa gleich langen Überlebenszeiten sind etwas überraschend, noch nicht zur Gänze verstanden und werden weiter untersucht (39). Etwa 20% der Patienten konnten bei fehlender Progression über 24 Monate therapiert werden.
 
Derzeit werden PARP-Inhibitoren in weiteren Studien z.B. als Kombinationstherapie Veliparib mit Gemcitabin und Cisplatin (NCT0158505, Rekrutierung abgeschlossen, Folgestudie der oben beschriebenen Phase-I-Studie) oder mit Olaparib als Monotherapie (NCT02677038) untersucht. Diese Daten werden zeigen, ob die Therapie mit PARP-Inhibitoren eine sinnvolle Ergänzung der bisherigen Therapie darstellt, wann und in welchen Kombinationen sie am besten einzusetzen sind und welche Patienten neben denen mit nachgewiesener BRCA1/2-Keimbahnmutation ebenfalls profitieren könnten.
 

Molekulare Subtypen
 
Das PDAC ist eine Tumorerkrankung mit einer ausgeprägten intratumoralen Heterogenität und Plastizität, die vermutlich auch für die Therapieresistenz verantwortlich ist und sich bisher nicht durch spezifische genetische Veränderungen abbildet. In den vergangenen Jahren konnten unter Nutzung von Transkriptomanalysen verschiedene Subtypen mit bisher nicht einheitlichen Namen charakterisiert werden, die diese Heterogenität widerspiegeln. Grundsätzlich lassen sich hierbei ein sog. classical oder pancreatic progenitor Subtyp von einem aggressiveren Subtyp, der in verschiedenen Publikationen als quasi-mesenchymal, squamös oder basal-like Subtyp bezeichnet wird, unterscheiden (44-46). Die Frequenz sowie die prognostische und therapeutische Relevanz dieser Subgruppen werden aktuell in verschiedenen Studien untersucht.
 
Erste Ergebnisse der COMPASS-Studie, eine der ersten prospektiv rekrutierenden Studien mit Subtypenanalyse, konnte die potenzielle klinische Bedeutung dieser Subtypen zeigen. Zu Beginn der Studie wurden die Tumoren der Patienten punktiert und mittels whole genome sequencing sowie RNA sequencing charakterisiert. Nach einem medianen Follow-up von knapp 14 Monaten zeigte sich unter der intensiven Erstlinientherapie nach dem FOLFIRINOX-Protokoll für den basal-like Subtyp bereits ein deutlich schlechteres OS gegenüber dem klassischen Subtyp (47).
 
Die Uneinheitlichkeit der molekularen Subgruppen sowie die methodische Komplexität bezüglich molekularpathologischer Analyseverfahren erschweren bisher den Einzug sowie deren Umsetzung im klinischen Alltag. Derzeit befinden sich geeignete diagnostische Verfahren in Entwicklung, die eine Evaluation hinsichtlich der Rolle dieser Subtypen zur Therapiesteuerung sowie eine Evaluation von Subgruppen-spezifischen Therapieansätzen ermöglichen sollen.
 

Epigenetische und metabolische Ansätze
 
Die oben beschriebenen Subtypen werden vermutlich v.a. über epigenetische Faktoren reguliert. Epigenetische Regulationsmechanismen beeinflussen die Steuerung von Genen oder auch ganzen Genfamilien (Programmen), die sich durch unterschiedliche Phänotypen und molekulare Subtypen bemerkbar machen. Sie bieten eine Basis für die beobachtbare intratumorale Heterogenität und auch Plastizität in einem individuellen Tumor. Eine besondere Rolle kommt dem Chromatin zu, das genetische Grundmaterial in den Zellkernen, das aus einem Komplex aus DNA und Proteinen besteht. Chromatin-Proteine wie die Histone können durch Enzyme reguliert und abgelesen werden und steuern so die Aktivität der Genexpression. Diese Modifikationen können durch verschiedene epigenetische Inhibitoren beeinflusst werden. Epigenetische Therapiestrategien befinden sich noch in einer frühen Phase. So konnte in verschiedenen präklinischen Modellsystemen die Kombination aus dem Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor Vorinostat und dem Bromodomain and Extra-Terminal motif (BET)-Inhibitor JQ1 eine Wirkung zeigen (48). In diesem Zusammenhang scheint die Lysin-Demethylase KDM6A interessant zu sein, da der Verlust dieses Gens mit dem quasi-mesenchymalen Subtyp und damit einer schlechteren Prognose einhergeht. Auch hier konnte der BET-Inhibitor JQ1 eine Tumorverkleinerung im Mausmodell erreichen (49). In der klinischen Anwendung spielen diese epigenetischen Behandlungen noch keine Rolle, werden aber zunehmend geprüft, da sie u.a. auch inflammatorische und immunregulatorische Signalwege regulieren.
 
Der Tumormetabolismus rückt immer mehr in den Fokus therapeutischer Bemühungen. Das PDAC ist ein metabolisch stark regulierter Tumor sowohl aufgrund seiner ausgeprägten Hypovaskularisation und Hypoxie als auch durch die Aktivierung von KRAS, MYC und anderen zentralen Metabolismusregulatoren. So ist beispielsweise der quasi-mesenchymale/basal-like Subtyp durch eine gesteigerte glykolytische Aktivität gekennzeichnet.
 
Devimistat (CPI-613) ist ein Liponsäure-Analogon und blockiert den Eintritt von Metaboliten in den Krebs-Zyklus. Die Kombination aus FOLFIRINOX und Devimistat erreichte in einer Phase-I-Studie in 61% ein Therapieansprechen, darin inbegriffen waren 17% mit einer kompletten Remission (50). Daher erfolgt aktuell die Evaluation dieser Wirkstoffkombination in einer Phase-III-Studie (NCT03504423). Eine andere Phase-I-Studie prüfte in Erythrozyten verkapselte L-Asparaginase, welches die für die Zellproliferation essenzielle Aminosäure Asparagin hydrolysiert. Hier zeigte sich eine gute Verträglichkeit (51), sodass eine Phase-II-Studie von Gemcitabin oder FOLFOX in Kombination mit oder ohne L-Asparaginase initiiert wurde, deren endgültige Veröffentlichung noch aussteht. Die auf dem ESMO-Kongress 2017 präsentierten Daten zeigten ein verlängertes PFS sowie OS (52).
 
Napabucasin, ein Stammzell-Inhibitor, der die STAT-3-gesteuerte Gentranskription blockiert, zeigte in der Phase-I-Studie in Kombination mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel bei 45% ein Tumoransprechen und bei weiteren 32% eine stabile Erkrankung (53). Die anschließende Phase-III-Studie wurde aufgrund von mangelnder Effektivität vorzeitig beendet (NCT02993731), was leider die beim PDAC häufig ausbleibende Bestätigung von Phase-I-Daten in großen Phase-III-Studien widerspiegelt.
 
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Moderne Präzisionsmedizin als Therapiegrundlage beim PDAC"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab