Sonntag, 25. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Myelofibrose
Myelofibrose
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019
Seite 2/5

Anzeige:
Empliciti
Empliciti


Klinik
 
Die Klinik des PDAC ist im Allgemeinen unspezifisch. Oftmals bleibt es in frühen Stadien ohne Symptome und wird erst dann klinisch auffällig, wenn der Tumor oder Fernmetastasen umliegendes Gewebe infiltrieren. Daher kann ein symptomatisches PDAC bereits als negativer Indikator für das spätere Outcome gewertet werden (17).
 
Typische Symptome im Verlauf der Erkrankung sind Gewichtsverlust (85%), Rücken- bzw. abdominelle Schmerzen (71-79%) und Ikterus (56%) (18). Weitere Anzeichen der Erkrankung können eine Pankreatitis (durch Obstruktion), venöse Thrombosen (3%) und das Neuauftreten eines Diabetes im Alter > 50 Jahren sein (18, 19). Vor allem letzterer geht nicht selten der Tumordiagnose um Monate voraus. Weitere Symptome lassen sich anhand der Metastasierung in Leber, Peritoneum, Lunge und seltener Knochen ableiten: abdominelle Tumormassen mit Schmerzen, Pleuraergüssen/Aszites, Lymphadenopathien, Dyspnoe.
 


Diagnostik
 
Die Diagnostik des PDAC basiert auf klinischen, laborchemischen und bildgebenden Untersuchungen. Laborchemisch sind v.a. Parameter zu erheben, die differentialdiagnostische Erwägungen widerspiegeln. Hierzu gehören Aminotransferasen, Alkalische Phosphatase, Bilirubin und Lipase. CA (Carbohydrate-Antigen) 19-9 sollte als weiterhin einziger valider Verlaufsmarker bestimmt werden, jedoch nicht zur Diagnosestellung. Das Lewis-Blutgruppen-Antigen wird benötigt, um CA 19-9 zu exprimieren. Allerdings fehlt bei 7-10% der Patienten das Lewis-Blutgruppen-Antigen (20, 21).
 
Für Diagnose und Staging kommen unterschiedliche Untersuchungen zum Einsatz. Als Staging-Untersuchungen sind CT-Aufnahmen von Thorax, Abdomen und Becken mit portalvenöser und arterieller Phase von zentraler Bedeutung, um Resektabilität und Metastasierungsstatus zu ermitteln. Je nach Befund und Stadium erfolgt eine histologische Sicherung des Primarius oder von Metastasen, im nicht-metastasierten Fall ist je nach Resektabilität die direkte Exploration und Resektion oder, bei fortgeschrittenem Lokalbefund, nach histologischer Sicherung eine Induktionschemotherapie und anschließende chirurgische Re-Evaluation sinnvoll. Die Indikation und das Vorgehen sollten im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz in einem Zentrum gestellt werden.

Die in den letzten Jahren zunehmend genauere molekulare Charakterisierung des PDAC hat zu einem besseren Verständnis der Tumorgenese sowie neuen potenziellen Therapiemöglichkeiten geführt. Diese molekularen Veränderungen sollen im Folgenden beschrieben und hinsichtlich ihres möglichen therapeutischen Potenzials näher beleuchtet werden.
 

Die Rolle von KRAS
 
Bei über 90% liegen die für das PDAC charakteristische KRAS-Mutationen vor (22), welche durch Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs zu einem permanenten Wachstumssignal führen und sich bisher nicht zielgerichtet behandeln lassen. Zu einer spezifischen, allerdings beim PDAC im Gegensatz zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und kolorektalen Karzinom (CRC) eher seltenen Mutation (G12C) wird derzeit ein Inhibitor (AMG 510) in einer aktuellen Phase-I-Studie (NCT03600883) geprüft.
 
In den letzten Jahren wurden größtenteils ernüchternde Versuche zur zielgerichteten Inhibition RAS-abhängiger Signalwege mittels downstream gelegener Proteine oder upstream befindlicher Tyrosinkinasen unternommen. Der gegen den EGF-Rezeptor (EGFR) gerichtete small molecule inhibitor Erlotinib konnte in Kombination mit Gemcitabin ein 2 Wochen längeres Gesamtüberleben gegenüber der Monotherapie mit Gemcitabin erzielen (6). Aufgrund des marginalen Nutzens hat sich Erlotinib für das PDAC in der klinischen Anwendung nicht durchgesetzt. Ähnlich ernüchternd waren die Ergebnisse mit dem EGFR-Inhibitor Gefitinib in Kombination mit Docetaxel in der Zweitlinie nach Gemcitabin (23) und dem EGFR/HER2-Inhibitor Lapatinib in Kombination mit Gemcitabin in der Erstlinie (24), welche keine wesentliche Überlebenszeitverlängerung zeigen konnten. Ebenso ineffektiv stellte sich der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin heraus (25).
 
Die MEK-Inhibitoren Trametinib (26) oder Refametinib (27) in Kombination mit Gemcitabin konnten ebenfalls keine Verbesserungen im progressionsfreien Überleben (PFS) oder OS erzielen. Kinsey et al. konnten zeigen, dass eine MEK-Inhibition zur Aktivierung der LKB1-AMPK-ULK1-Signalkaskade führt, welche eine Schlüsselrolle in der Autophagie spielt. Mittels Kombination aus Trametinib und Hydroxychloroquin konnte dieser Mechanismus gezielt behandelt und ein Therapieansprechen in präklinischen Patienten-abgeleiteten Xenograft-Tumoren (sog. PDX) und bei einem stark vorbehandelten Patienten erreicht werden (28). Die THREAD-Studie (Phase I) untersucht diese Wirkstoffkombination aktuell (NCT03825289).
 
Neben KRAS-mutierten PDAC gibt es eine Gruppe von KRAS-Wildtyp-Tumoren, die im metastasierten Stadium ca. 10-20% der Tumoren ausmachen (29, 30). Interessanterweise konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass diese Patienten oftmals Treibermutationen oder strukturelle Alterationen (z.B. Genfusionen) aufweisen, die sich potenziell mittels zielgerichteter Therapie behandeln lassen. Davon scheinen die NRG1-Fusionen eine größere Gruppe zu bilden (ca. 90% (31-33), 0,5% der Gesamtpopulation (34)), welche ein Ansprechen auf zielgerichtete Therapien zeigen. So konnte unter Therapie mit den ErbB-Rezeptortyrosinkinasen-Inhibitoren Afatinib bzw. Erlotinib in Kombination mit dem Anti-HER2-Antikörper Pertuzumab bei Patienten ein Therapieansprechen gezeigt werden (33), in einer anderen Studie wurde unter Therapie mit Afatinib bei 2 Patienten ein Ansprechen von bis zu 5 Monaten beobachtet (32). Weitere, seltene Mutationen sind die neurotrophic tropomyosin receptor kinases (NTRK)-Fusionen (< 1%) und rearrangement during transfection (RET)-Fusionen (ca. 5% (35)). Patienten mit NTRK-positiven Tumoren können mit dem kürzlich zugelassenen Larotrectinib behandelt werden (36). Für Patienten mit RET-positiven Tumoren werden aktuell mehrere Medikamente in Studien untersucht, z.B. Selpercatinib (LOXO-292, NCT03906331, (37)) oder BLU-667 (NCT03037385).
 
 

Anzeige:
Xospata
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Moderne Präzisionsmedizin als Therapiegrundlage beim PDAC"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab