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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. April 2020 Metastasiertes Mammakarzinom - Endokrine Resistenz: Langanhaltendes Ansprechen mit Erreichen einer Komplettremission unter Abemaciclib + Fulvestrant

In der zulassungsrelevanten klinischen Studie MONARCH 2 konnte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder distant metastasiertem Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2-negativen Mammakarzinom und endokriner Resistenz mit Abemaciclib (Verzenios®) + Fulvestrant in der Erst- und Zweitlinientherapie eine hohe Remissionsrate von 35,2% erzielt werden im Vergleich zu 16,1% unter alleiniger antihormoneller Therapie (1). Bei 3,1% der Patientinnen wurde sogar eine komplette Remission (CR) erreicht (vs. 0,4% in dem Fulvestrant + Placebo-Arm). Wir stellen hier den Fall einer Patientin mit diffuser Metastasierung der Wirbelsäule (WS), Pleurakarzinose mit Erguss, Peritonealkarzinose und einer Eierstockmetastase vor, die innerhalb eines Jahres nach Beendigung einer endokrinen Therapie mit einem Aromatasehemmer (AI) wieder progredient war und unter kontinuierlicher Therapie* mit Abemaciclib + Fulvestrant in Kombination mit Denosumab ein langanhaltendes Ansprechen bis hin zu einer CR erreichen konnte.
Vorgeschichte

04/2006: Erstdiagnose eines multizentrischen invasiv lobulären HR+/HER2-negativen Mammakarzinoms bei der zu diesem Zeitpunkt 45-jährigen Patientin.

05-11/2006: Neoadjuvante Chemotherapie mit 4x EC (Epirubicin/Cyclophosphamid)/Docetaxel im Rahmen der GEPAR-Quattro-Studie. Tumorstadium im Rahmen der operativen Therapie nach Neoadjuvanz: ypT3, mittelgradige Differenzierung (G2), Mikrometastase in einem der entfernten Lymphknoten (pN1mi) (1/14), somit ein nur geringes Ansprechen. Kein Hinweis auf eine distante Metastasierung (cM0), keine Invasion der umgebenden Lymphgefäße (L0) und Blutgefäße (V0). Der Tumor ist Östrogen (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-positiv (ER 9, PR 12) und HER2-negativ.

12/2006: Es wird eine Mastektomie mit Rekonstruktion und anschließender Strahlentherapie durchgeführt.

02/2007-10/2014: Die Patientin erhält eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen über 5 Jahre gefolgt von einem AI über 2,5 Jahre.


Therapie und Verlauf

09/2015: Bei zunehmender Luftnot, Bauchumfangszunahme und Rückenschmerzen wird ein CT durchgeführt und eine diffuse osteoplastische WS-Metastasierung, eine Pleurakarzinose mit Erguss, eine Peritonealkarzinose mit ausgeprägtem Aszites und eine Raumforderung im linken Ovar festgestellt. Die diagnostische Laparoskopie mit Probeexzision aus dem Peritoneum bestätigt eine Metastasierung des bekannten Mammakarzinoms (G2, ER 9, PR 12, HER2-negativ). Beginn einer Therapie mit Abemaciclib, Fulvestrant und Denosumab, worunter eine rasche Besserung der Symptome auftritt und entlastende Punktionen wie initial nicht mehr notwendig sind.

09/2016: Unter kontinuierlicher Therapie* mit Abemaciclib, Fulvestrant und Denosumab zeigt sich im CT eine Mehrsklerosierung der osteoplastischen Metastasierung in der WS und eine geringere Dichteanhebung der Peritonealkarzinose. Die Raumforderung im Ovar ist unverändert. Es besteht nur noch eine residuelle Pleurakarzinose und eine komplette Rückbildung der Pleuraergüsse.

10/2018: Ossär sind im CT keine Läsionen mehr abgrenzbar. Die peritoneale Manifestation ist allenfalls nur noch residuell erkennbar. Die Raumforderung im Ovar und die pleurale Manifestation sind nicht mehr darstellbar.

14.06.2019: Nach knapp 4 Jahren kontinuierlicher Therapie* mit Abemaciclib, Fulvestrant und Denosumab sind alle bekannten Tumormanifestationen nicht mehr darstellbar und die Patientin ist komplett beschwerdefrei. Damit wurde klinisch und bildgebend eine lang anhaltende CR erreicht.


* Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2x tgl. Verzenios® und sollte kontinuierlich eingenommen werden, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (www.lilly-pharma.de/de/pdf/fachinformation/fachinformation_verzenios.pdf; aktueller Stand).



Experten-Kommentar
 
Prof. Dr. med. Eva-Maria Grischke, Tübingen
Prof. Dr. med. Eva-Maria Grischke, Tübingen

JOURNAL ONKOLOGIE bat Frau Prof. Dr. Eva-Maria Grischke, Oberärztin der Klinik für Gynäkologie am Universitätsklinikum Tübingen, diesen Fall zu kommentieren.

„Die Patientin hatte eine ausgedehnte Metastasierung des Mammakarzinoms mit diffusen Metastasen der Wirbelsäule, Pleurakarzinose, Peritonealkarzinose und Ovarmetastase. Wegen des Aszites waren entlastende Punktionen notwendig. Zudem trat der Progress relativ kurz nach Beendigung der adjuvanten endokrinen Therapie auf, was als endokrine Resistenz bezeichnet wird und eindeutig als prognostisch ungünstig** einzuschätzen ist.

Nach Beginn einer Therapie mit Abemaciclib, Fulvestrant und dem RANKL-Inhibitor Denosumab trat rasch eine Besserung der klinischen Symptomatik ein. Dies ist hervorzuheben, da bei Patientinnen mit Remissionsdruck häufig eine Chemotherapie eingesetzt wird, mit der man sich ein schnelleres Ansprechen als mit einer antihormonellen Therapie verspricht. Das rasche Ansprechen auf die erweiterte endokrine Therapie mit Abemaciclib ist umso bemerkenswerter, weil die Patientin zuvor auf eine neoadjuvante Chemotherapie nur mäßig angesprochen hatte.

In der Studie MONARCH 2, in die nur Patientinnen mit endokriner Resistenz (2) eingeschlossen wurden, lag die Gesamtansprechrate in der Intention-to-treat (ITT)-Population mit der Kombinationstherapie aus Abemaciclib + Fulvestrant bei 35,2% (im Vergleich zu 16,1% unter Fulvestrant allein) mit einer Komplettremissionsrate von 3,1%. Die Tumorgröße reduzierte sich sehr rasch (Abb. 1). Für eine endokrin-basierte Therapie ist dies sehr ungewöhnlich, insbesondere bei Patientinnen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten hatten und relativ kurz danach dann progredient wurden. Die progressionsfreie Zeit war in dem Kombinationsarm mit median 16,4 Monaten signifikant länger als unter Fulvestrant allein mit median 9,3 Monaten (p=0,001) (3). Eine explorative Analyse zeigte, dass die Zeit bis zum Einsatz einer Chemotherapie (median 50,2 vs. 22,1 Monate) median um über 4 Jahre verlängert werden kann (3). Dies ist im Hinblick auf die Lebensqualität der Patientinnen ein Riesengewinn.
 
Abb. 1: Änderung der Tumorgröße unter Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant in MONARCH 2 (mod. nach (1)).
Abb. 1: Änderung der Tumorgröße unter Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant in MONARCH 2 (mod. nach (1)).


Therapien, die über längere Zeiträume durchgeführt werden – bei der hier beschriebenen Patientin konnte die Therapie nach fast 4 Jahren immer noch fortgeführt werden – sind nur durchführbar, wenn sich die Nebenwirkungen in Grenzen halten und die Lebensqualität zumindest stabil bleibt. In MONARCH 2 waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhoe, Neutropenie, Nausea und Fatigue, ganz überwiegend der Schweregrade 1 und 2. Die Diarrhoe trat früh während des ersten Behandlungszyklus bzw. max. die ersten 3 Zyklen auf und war durch Loperamid und Dosisanpassung i.d.R. gut kontrollierbar. Schwere Neutropenien waren in MONARCH 2 mit Abemaciclib selten. Es ist eine kontinuierliche Gabe* ohne Pause möglich mit wenigen Blutbild-Kontrollen.

Die Lebensqualität blieb in der MONARCH 2-Studie in allen Bereichen erhalten, nur bei der Diarrhoe gab es eine vorübergehende Verschlechterung. Der Gesamtgesundheitsstatus blieb dabei konstant (4). Hinzu kommt, dass mit Abemaciclib die Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung (Verschlechterung, die sich während der Beobachtungszeit nicht mehr besserte) für sehr viele Symptom- und Funktionsskalen (Gesamtgesundheitsstatus, emotionaler Zustand, kognitive und soziale Funktion, Fatigue, verschiedene Beschwerden) signifikant verlängert war (= Patientinnen blieben länger in diesen Bereichen stabil (4)). Damit kann von einer überwiegend guten Lebensqualität trotz Langzeittherapie ausgegangen werden. Sehr erfreulich ist natürlich, dass bei allen diesen Vorteilen auch das Gesamtüberleben durch die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant signifikant verlängert wurde (3).“


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH


** In prospektiven und retrospektiven Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes TFI (< 36 Monate) (5).

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Literatur:

(1) Sledge GW Jr et al. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.
(2) Cardoso F et al. Ann Oncol 2017;28(1):16-33.
(3) Sledge GW Jr et al. JAMA Oncol 2019; Epub (v1.0).
(4) Kaufman PA et al. Oncologist 2019 Oct 24) pii: theoncologist.2019-0551.
(5) Di Leo A et al. NPJ Breast Cancer 2018;4:41.


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