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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Januar 2007 Metastasiertes Mammakarzinom: Auf dem Weg zur individualisierten Therapie

In der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms stehen heute eine Vielzahl therapeutischer Möglichkeiten zur Verfügung, die nicht den Anspruch erheben sollten, in Konkurrenz zueinander zu stehen, sagte Professor Siegfried Seeber, Essen. Vielmehr gelte es, die Medikamente sinnvoll einzusetzen, abgestimmt auf Rezidivmuster, Tumortyp, Progressionsgeschwindigkeit, Symptome sowie auf die individuelle Situation, um damit für die Patientinnen ein längeres Überleben bei verbesserter Lebensqualität zu erzielen. In vielen Fällen sind eine alleinige antihormonelle Therapie, Trastuzumab oder eine Monochemotherapie ausreichend. Gilt es jedoch bei symptomatischen Patientinnen eine rasche Remission zu erzielen, so steht die Polychemotherapie an erster Stelle. Als eine sehr wirksame Option mit günstigem Toxizitätsprofil hat sich Gemcitabin in Kombination mit Taxanen, Vinorelbin und Platin erwiesen. Im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie ließ sich mit der Kombination Gemcitabin/Paclitaxel nicht nur ein Zugewinn an Lebenszeit, sondern auch an Lebensqualität erzielen, weshalb sich Gemcitabin auch für die adjuvante Therapie anbietet. Inwieweit sich die adjuvante Therapie des primären Mammakarzinoms durch die Hinzunahme von Gemcitabin zu einer sequentiellen Taxantherapie verbessern lässt, wird aktuell in der SUCCESS-Studie geprüft.
Die Behandlung des metastastierten Brustkrebses orientiert sich zunächst am Metastasierungsmuster, erläuterte Prof. Volker Heinemann, München. In 20-30% der Fälle liegen oligometastatische Rezidive vor, wo man primär eine lokal aggressive Therapie anbieten wird, möglicherweise im Einzelfall sogar mit kurativer Intention. Mit rund 70% weisen jedoch die Mehrzahl der Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium diffuse Metastasen auf. In der Therapie des diffus metastasierten Mammakarzinoms ist nach Ansicht Heinemanns ein Umdenken erforderlich. Es geht nicht nur darum, Symptome zu lindern, sondern auch um die Prävention von Symptomen.
Bei asymptomatischen Patientinnen mit diffuser Metastasierung stehen ganz klar der Erhalt der Lebensqualität und die Minimierung der Toxizität im Vordergrund. Hier gilt es eine gute Balance zwischen Effektivität und Toxizität zu finden. Bei rezeptorpositiven Tumoren und HER2-positiven Tumoren sind eine endokrine Therapie bzw. die Therapie mit Trastuzumab die erste Wahl. Ist eine zielgerichtete Therapie nicht indiziert, so ist auch die Monochemotherapie zur Prävention von Symptomen eine Option. Für die gleiche Vorgehensweise wird man sich bei symptomatischen Patientinnen in schlechtem Allgemeinzustand („unfit“) entscheiden (Abb. 1).
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Indikationen zur Polychemotherapie
Eine ganz andere Situation stellt sich dar bei den symptomatischen Patientinnen, die sich noch in einem guten Allgemeinzustand befinden. Jetzt kommt es darauf an, eine rasche Remission zu erzielen. In dieser Situation steht die Polychemotherapie an erster Stelle, sagte Heinemann. Auf Vorteile gegenüber einer Monotherapie wies bereits die Metaanalyse von Fossati et al. hin, in der das Gesamtüberleben der Patientinnen im Vergleich zur Monochemotherapie sich zugunsten einer Polychemotherapie verlagerte (HR= 0,82, 95% CI, 0,75-0,90). Die internationale Phase-III-Studie von Kathy Albain, die auf dem ASCO-Kongress 2004 vorgestellt wurde, zeigte den deutlichen Überlebensvorteil einer Gemcitabin/Paclitaxel-Kom­bination im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (18,5 vs. 15,8 Monate, p=0,018). Durch die Kombination Gemcitabin/Paclitaxel verbesserte sich gleichzeitig bei den Respondern im Verlauf der Therapie die Lebensqualität signifikant gegen­über der Gruppe von Patientinnen, die eine Paclitaxel-Monotherapie erhalten hatten. Damit gilt Gemcitabin in Kombination mit einem Taxan heute als eine zu favorisierende Therapie beim metastasierten Mammakarzinoms.
Die meisten Patientinnen, die sich mit einem metastasierten Mammakarzinom vorstellen, sind mit Anthrazyklinen vorbehandelt, so dass häufig eine Reinduktion mit Anthrazyklinen wegen der kumulativen Toxizität nicht in Frage kommt. Als Therapieoptionen bietet sich laut Heinemann in erster Linie Gemcitabin in Kombination mit einem Taxan an, in zweiter Linie Capecitabin/Docetaxel.
Die Kombination Gemcitabin/Docetaxel erwies sich in einer europäischen Phase-III-Studie von Chan et al. (ASCO 2005) als ein aktives Regime in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms mit vergleichbarer Wirksamkeit zu Capecitabin/Docetaxel. Das progressionfreie Überleben betrug unter beiden Regimen 35 Wochen, nach einem Jahr waren noch 20% der Patientinnen ohne Krankheitsprogress. Allerdings ergab sich für die Gemcitabin/Docetaxel-Kombination ein besseres Risiko-Nutzen-Profil in Hinblick auf weniger therapiebedingte Behandlungsabbrüche, weniger gastrointestinaler Toxizitäten und weniger Haut-Toxizitäten, berichtete PD Dr. Diana Lüftner, Berlin. Im Gemcitabin/Docetaxel-Arm mussten nur halb so viele Therapien wegen unerwünschter Ne­ben­wirkungen abgebrochen werden wie im Capecitabin/Docetaxel-Arm.
Weitere wichtige Optionen nach Anthrazyklin und Taxan-Vorbehandlung sind Gemcitabin/Vino­relbin und Gemcitabin/ Cisplatin sowie Gem­citabin/Carboplatin.
In einer spanischen Phase-III-Studie (Munoz et al., ASCO 2006 #575) sprachen die Patientinnen auf die Kombination Gemcitabin/Vinorelbin im Vergleich zur Vinorelbin-Monotherapie besser an (37% vs. 25%) und das progressionsfreie Überleben verbesserte sich von 4,1 auf 6,3 Monate. Zur Kombination Gemcitabin/Cisplatin liegen zahlreiche Studien vor, in denen sich eine klinisch relevante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 4-8 Monaten durch die Kombinationstherapie ergab. Zur Kombination von Gemcitabin mit Carboplatin gibt es 3 Analysen, die zeigen, dass Gemcitabin auch mit Carboplatin anstelle von Cis­platin ohne Effektivitätsverlust kombiniert werden kann.
Auf die häufig diskutierte Frage, ob eine Behandlungssequenz nebenwirkungsärmer ist als eine simultane Behandlung bei gleicher Wirksamkeit, lieferte auf dem ASCO 2006 die Studie von Beslija et al. eine Antwort. Verglichen wurde hier die simultane Gabe von Capecitabin/Docetaxel mit der sequentiellen Gabe von Docetaxel gefolgt von Capecitabin. Obwohl in der Kombination die Dosis von Docetaxel aufgrund der Toxizität von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 reduziert werden musste, war die primär kombinierte Behandlung hinsichtlich progressionsfreies und Gesamtüberleben günstiger als der sequentielle Ansatz. Als Ursache dafür gelten synergistische Effekte zwischen den Substanzen, wie sie auch für Gemcitabin + Taxan publiziert sind.

Ausblick
Aufgrund der hohen Effektivität und des günstigen Nutzen-Risikoprofils bietet sich Gemcitabin auch im kurativen Setting als Kombinationspartner an. In der Studie SUCCESS, die Dr. Brigitte Rack, München, vorstellte, wird zur Zeit u.a. untersucht, ob sich in der adjuvanten Situation eine sequentielle Taxantherapie durch die Kombination mit Gemcitabin weiter verbessern lässt.

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Quelle: DGHO 2006, Leipzig, 4.11-8.11. 2006. In Kooperation mit Lilly Deutschland GmbH


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