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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Oktober 2010 Metastasen der Wirbelsäule – eine interdisziplinäre Herausforderung

Dieter Schoeffel, Praxis für Rheumatologie und Schmerztherapie, Mannheim, Leonard Bastian, Klinik für Orthopädie, Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Klinikum Leverkusen, Ingo Diel, Praxis für Gynäkologische Onkologie, Mannheim, Boris Michael

Durch die verlängerte Überlebenszeit von Tumorpatienten nimmt die Zahl der Patienten zu, die an Metastasen und Frakturen der Wirbelsäule leiden. Der Therapieansatz ist in der Regel palliativ; das bedeutet, dass die Therapie wenig belastend sein sollte und eine Verbesserung der Lebensqualität vorrangig ist. Bei den nicht-invasiven Therapiemaßnahmen spielen neben der Schmerztherapie antiresorptive Substanzen, z.B. Bisphosphonate und RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand)-Antagonisten, sowie die Strahlentherapie eine besondere Rolle. Unter den operativen Therapieverfahren bieten die minimal invasiven Verfahren, vor allem die Vertebroplastie und Ballonkyphoplastie einen erheblichen Gewinn an Lebensqualität, da mit einer geringen subjektiven Belastung eine Stabilisierung des betroffenen Wirbelkörpers möglich ist. Es bleibt zu hoffen, dass durch neue Entwicklungen, z. B. die intraoperative Bestrahlung eines metastatischen Wirbelkörpers („Intra-Operative Radiation Therapy“ mit anschließender Ballonkyphoplastie = Kypho-IORT), ein weiterer Schritt zu einer verbesserten Prognose, möglicherweise in Einzelfällen sogar zur Heilung, gemacht werden kann.
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Bösartige Erkrankungen werden in Kürze die Herz-Kreislauf-Erkrankungen als häufigste Todesursache weltweit überholt haben. Dabei hat sich aber in den letzten Jahren das Krankheitsprofil entscheidend gewandelt: Die Verteilung der Primärtumorarten zeigt zwar nur geringe Änderungen. Im Jahr 2002 erkrankten in Europa 361.000 Frauen erstmals an Brustkrebs, 225.000 Patienten an Prostatakrebs, 139.000 an Blasenkrebs, 375.000 an Lungenkrebs und 29.000 an Schilddrüsenkrebs [1]. Die Patienten überleben aber den Primärtumor länger und versterben sehr viel später an den Komplikationen ihrer Erkrankung.

Damit rücken Metastasen, insbesondere auch Filiae des Bewegungsapparates ins Zentrum des Interesses. Unter den Knochenmetastasen spielen Metastasen der Wirbelsäule eine besondere Rolle, weil diese Metastasen aufgrund der tragenden Rolle der Wirbelsäule, aber auch aufgrund der Nähe zum Rückenmark besonders häufig Ursache von Schmerzen und neurologischen Komplikationen sind ( s. Tabelle 1).

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Tab. 1: Rate der Skelettmetastasen verschiedener Tumorarten [2, 3]

Im Vergleich dazu sind die primären Knochentumoren eher selten: man rechnet in Deutschland mit einer jährlichen Inzidenz von 150 Osteosarkomen, 150 Ewingsarkomen und 400 Chondrosarkomen. Diesen stehen jährlich 12.000 Fälle von Knochenmetastasen allein beim Mammakarzinom gegenüber.

Therapieansätze bei Wirbelsäulenmetastasen

Hauptkomplikationen der Skelettmetastasierung sind Knochenschmerzen (70-90%) und pathologische Frakturen (10-30%); die Tumorhyperkalzämie ist dagegen durch den konsequenten Einsatz anti-osteolytischer Substanzen selten geworden.

Therapieziel bei Vorliegen einer Skelettmetastasierung ist nur in seltenen Fällen eine Heilung. Wichtiger ist es, für die verbliebene Zeit eine gute Lebensqualität zu erreichen und Komplikationen der Metastasen zu verhindern. Die Therapieziele sind in Tabelle 2 dargestellt.

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Tab. 2: Therapieziele bei Vorliegen von Skelettmetastasen

Da es sich bei metastasierten Tumoren um Systemerkrankungen handelt, die zahlreiche Organsysteme betreffen können, ist ein multidisziplinärer Therapieansatz obligat. Neben der Behandlung der Grunderkrankung stehen die Behandlung der Schmerzen und möglicher neurologischer Komplikationen sowie die Aufrechterhaltung eines guten Funktionsstatus im Vordergrund. Diese Therapieziele sollten mit einem Aufwand betrieben werden, der den Patienten möglichst wenig belastet. Für die operativen Verfahren bei diesen Patienten gilt die Maßregel „safe, short and simple“.

Zum Erreichen dieser Therapieziele werden verschiedene therapeutische Ansätze – in der Regel kombiniert – eingesetzt, die in Tabelle 3 dargestellt sind.

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Tab. 3: Elemente einer multimodalen Therapie bei Wirbelsäulenmetastasen

Schmerztherapie bei Wirbelsäulenmetastasen

Schmerzen sind meist das führende Symptom einer Metastasierung der Wirbelsäule [4] Die Beherrschung der Schmerzen ist für die Lebensqualität der Patienten entscheidend.

Die symptomatische Therapie der Schmerzen wird nach den Richtlinien des WHO-Stufenschemas durchgeführt. Dabei sollten antiinflammatorische Substanzen (NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika)/Coxibe) eingesetzt werden, wenn dies von Seiten der Begleiterkrankungen (z. B. nicht bei Niereninsuffizienz) möglich ist, zusätzlich können Opiate der WHO-Stufen II und III verwendet werden. Wesentlich ist der Einsatz von Koanalgetika, z. B. Antidepressiva, die die analgetische Wirkung unterstützen.

Darüber hinaus ist jede Therapieform, die den Wirbelkörper stabilisiert und das Tumorwachstum hemmt, als wirksame Schmerztherapie anzusehen. Dazu zählen der Einsatz von Antiresorptiva (Bisphosphonate, RANKL-Antagonisten = Receptor Activator of NF-κB Ligand), Bestrahlung des befallenen Wirbelkörpers (die analgetische Wirkung einer perkutanen Radiation kann schon nach 24 Stunden beginnen), die Ballonkyphoplastie bzw. Vertebroplastie (mit einer nahezu umgehenden Besserung der Schmerzen) und andere Therapieverfahren, die die Schmerzursache beeinflussen.

Antiresorptive Therapie

Antiresorptiva gelten als heute unverzichtbarer Bestandteil einer Therapie bei Skelettmetastasen. Durch die antiresorptive Therapie lassen sich zahlreiche Komplikationen der Wirbelsäulenmetastasierung verhindern: in Studien werden diese Komplikationen als SRE (Sceletal Related Events, Skelettkomplikationen) bezeichnet; dazu werden Ereignisse gezählt, die sich in Folge der Tumorerkrankung am Bewegungsapparat ereignen, z.B. Frakturen, die Notwendigkeit einer lokalen Radiatio oder einer Operation, neurologische Defizite z. B. durch Kompression des Rückenmarks, Hyperkalzämie etc..

Unter den Medikamenten, die SREs verhindern können, sind die Bisphophonate besonders gut dokumentiert. Eingesetzt werden heute neben anderen Zoledronat [5] und Ibandronat. Durch diese wird eine Stabilisierung der Wirbelkörper, eine Schmerzreduktion und eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht [3] (Abbildung 1).

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Abb. 1: Reduktion der Skelettkomplikationen unter Bisphosphonaten

Die einzelnen Bisphosphonate unterscheiden sich in ihrer Verträglichkeit: häufig ist eine grippeähnliche Reaktion bei der Erstinfusion von i.v. Bisphosphonaten; die Häufigkeit von Kiefernekrosen und die renale Toxizität sind bei den einzelnen Substanzen unterschiedlich häufig. In den Leitlinien der AGO 2009 (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) zur Therapie metastasierter Mammakarzinome findet sich ein hoher Evidenzgrad für die Effektivität der Sub-stanzgruppe nach den Oxford-Kriterien.

Neu in der medikamentösen Behandlung von Knochenmetastasen ist die Hemmung von RANK-Ligand durch Denosumab. Für diese Substanz konnte in Studien eine Gleichwertigkeit bzw. teilweise eine Überlegenheit gegenüber Zoledronat gezeigt werden [6]. Bei Denosumab wurde keine renale Toxizität und keine grippeähnliche Infusionsreaktion beobachtet; die Gefahr der Kiefernekrosen besteht jedoch ebenfalls.

Indikationen zur operativen Therapie

Als Indikationen für ein operatives Vorgehen gelten eine drohende oder bereits manifeste Instabilität des betroffenen Wirbelsäulenabschnittes, ein neu aufgetretenes neurologisches Defizit, ein konservativ nicht beherrschbarer Schmerz oder eine zu erwartende Immobilisierung des Patienten. Natürlich kann ein operativer Eingriff auch allein der Dia-gnosesicherung dienen [7]. Wird die Entscheidung zu einer Operation getroffen, dann muss bereits präoperativ die Strategie für das perioperative Vorgehen (z. B. Embolisation, peri-/ postoperative Bestrahlung) geplant werden.

Relative Kontraindikationen für einen größeren Eingriff sind ein kompletter sensomotorischer Querschnitt (länger als 24 bis 36 Stunden bestehend), eine Lebenserwartung unter 3 Monaten, ein multisegmentaler Befall der Wirbelsäule sowie ein schlechter Allgemeinzustand mit hoher Komorbidität [8]. Minimal invasive Verfahren können auch in dieser Situation noch sinnvoll sein.

Das eingesetzte Verfahren sollte für den Patienten – angesichts der meist palliativen Ausgangssituation – möglichst wenig belastend sein. Durch die minimal-invasiven Verfahren – Vertebroplastie und Ballonkyphoplastie – kann eine umgehende Stabilisierung erreicht werden. Zwar fehlen dazu Langzeitdaten; gerade in der Palliativsituation kann jedoch durch diese Verfahren die Lebensqualität der Patienten entscheidend verbessert werden.

Alternative Operationsverfahren sind die dorsale bzw. ventrale Spondylodese mit oder ohne Dekompression. Nur selten wird eine Korporektomie des Wirbelkörpers erfolgen.

Leider wird die Therapieentscheidung mitunter weniger nach Abwägung der möglichen Therapieoptionen, sondern eher in Abhängigkeit von der lokalen Verfügbarkeit der Verfahren getroffen.

Indikationen für nicht-minimal invasives operatives Vorgehen

Primäre Ziele jeglicher operativen Therapiemaßnahme sind die Schmerzreduktion sowie die Erhöhung der Lebensqualität. Diese Ziele sollten durch den kleinstmöglichen Eingriff erreicht werden, der jedoch gleichzeitig die größtmögliche Stabilität des betroffenen Wirbelsäulenabschnittes gewährleistet. Ein nicht minimal-invasives Vorgehen sollte deshalb nur dann gewählt werden, wenn durch minimal-invasive Prozeduren das Therapieziel nicht erreicht werden kann; ein aufwändigeres Vorgehen kann in Einzelfällen bei solitären Metastasen durch einen kurativen Ansatz begründet sein.

Eine Instabilität eines Wirbelkörpers ist anzunehmen bei der Destruktion von mindestens zwei der drei tragenden Säulen eines Wirbelkörpers, einem Kollaps von über 50% der Wirbelkörperhöhe und bei einem multisegmentalen Befall [9].

Die Indikation zum operativen Vorgehen und die Wahl des Operationsverfahrens kann von verschiedenen Scores abhängig gemacht werden. Diese werten das sensomotorische Defizit, Instabilität/Wirbelkörperkollaps, die Lebenserwartung und den Allgemeinzustand. Zu nennen sind insbesondere die Scores nach Harrington [10], nach Bauer [11], nach van der Linden [12], nach Tokuhashi [13], nach Tomita [14] und nach Bartels [15].

Schaser entwickelte unter Einbeziehung der verschiedenen Scores ein Ablaufdiagramm (Abbildung 2) [16].

Zusammenfassend gehen in die Wahl des operativen Verfahrens ein: Die Lebenserwartung, das Frakturrisiko, der Gefäßreichtum des Tumors, das Befallsmuster, die Tumorausdehnung, Metastasen anderer Organe, der neurologische Befund, die Tumorart, Instabilität des Wirbelkörpers, Karnofsky Score und Schmerz.

Minimal-invasive Operationsverfahren: Ballonkyphoplastie / Vertebroplastie

Minimal-invasive Maßnahmen wie die Vertebroplastie oder die Ballonkyphoplastie erfüllen die Kriterien, die an einen Eingriff in der Palliativsituation bei Wirbelsäulenmetastasen gestellt werden: Es handelt sich um einen für den Patienten wenig belastenden und komplikationsarmen Eingriff, der zu einer schnellen und anhaltenden Schmerzreduktion führt und gleichzeitig die Stabilität des Wirbelkörpers zu verbessern vermag. Bei beiden Verfahren wird eine interne Stabilisierung des Wirbelkörpers durch Einbringen von Knochenzement durchgeführt; bei der Ballonkyphoplastie wird der Wirbelkörper zuvor durch einen in den Wirbelkörper eingebrachten Ballon aufgerichtet.

In einem Literaturreview zu Wirbelsäulenmetastasen fand Mendel [17] 28 Literaturstellen zur Vertebroplastie (877 Patienten, 1599 behandelte Wirbelkörper) und 12 zur Ballonkyphoplastie (333 Patienten, 481 Wirbelkörper). In allen Publikationen wird über eine Schmerzlinderung berichtet, zusätzlich je nach untersuchtem Parameter, Verbesserung der Funktionsscores (SF 36, Roland-Morris-Score, Oswestry-Score etc.). In allen Studien zur Kyphoplastie findet sich ein einziger Patient mit Komplikationen; der Patient erlitt während der postoperativen Überwachung einen Myokardinfarkt, bei dem ein Zusammenhang mit dem Eingriff fraglich ist. Die mit Vertebroplastie behandelten Patienten wiesen insgesamt 18 Komplikationen auf, darunter 7 Lungenembolien (1 tödlicher Ausgang) und 4 neurologische Komplikationen. Die Gesamtkomplikationsrate lag somit bei der Vertebroplastie mit 1,3% deutlich höher als bei der Kyphoplastie (0,3%).

Als Resümee des systematischen Reviews wird eine starke Empfehlung für die Augmentation durch Ballonkyphoplastie bzw. durch Vertebroplastie bei Wirbelsäulenmetastasen als sichere und effektive Prozedur ausgesprochen.

Im „Consensus Statement der Multiple Myeloma working group“ [18] wird empfohlen, eine augmentierende Therapie bei Schmerzen möglichst frühzeitig einzusetzen, da sie einerseits die Lebensqualität verbessert und zum anderen auch das Risiko weiterer Frakturen reduziert. Vor dem Eingriff sollte eine MRT (Magnetresonanztomographie) oder eine CT (Computertomographie) der Wirbelsäule durchgeführt werden. In einer Sitzung können 3 bis 4 Wirkbelkörper augmentiert werden. Das Risiko eines Zementaustrittes – mit entsprechenden Komplikationen wie Lungenembolie etc. – wird bei der Vertebroplastie als höher angesehen als bei der Ballonkyphoplastie.

Wertvoll ist auch, dass bei der Ballonkyphoplastie und bei der Vertebroplastie zusätzlich die Möglichkeit zur Biopsie gegeben ist und dass ein solcher Eingriff während oder unmittelbar vor einer Bestrahlungsserie möglich ist.

Unter Federführung von Markmiller, Kempten, wurde ein Register zur standardisierten Dokumentation von Vertebroplastien und Ballonkyphoplastien bei malignen Erkrankungen der Wirbelsäule entwickelt. Dieses soll der Entwicklung effektiver Strategien zur besseren Versorgung von Tumorpatienten dienen und alle auf diesem Gebiet Tätigen sind zur Teilnahme eingeladen.

Die Dokumentation erfolgt elektronisch und erfasst bei einem vertretbaren administrativen Aufwand die Kerndaten der Patienten, die Tumorart nach dem TNM-Schema, die durchgeführten Maßnahmen wie operative Eingriffe und die medikamentöse Begleittherapie, eine Verlaufsdokumentation mit Dokumentation von Karnofsky-Index, Lebensqualität, Schmerz und Komplikationen.

Die multinationale randomisierte CAFE-Studie (Cancer Patient Fracture Evaluation) [19] wurde zur Evaluation der Sicherheit und Effektivität der Ballonkyphoplastie bei der Behandlung schmerzhafter Wirbelkörperfrakturen bei Tumorpatienten durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit bis zu 3 schmerzhaften Wirbelkörperfrakturen ohne Rückenmarkskompression (Visuelle Analogskala Schmerz VAS >4 von 10) bei Knochenmetastasen mit einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten. Die Patienten wurden entweder mit Ballonkyphoplastie oder nicht operativ versorgt. Zu jedem der Untersuchungszeitpunkte war – frühestens nach einem Monat – ein Crossover in die operative Gruppe möglich.

Der Funktionsstatus nach dem Roland-Morris Disability Questionnaire (primärer Studienendpunkt) konnte durch die Ballonkyphoplastie signifikant gebessert werden(Score -8.3 nach 1 Monat), während in der nicht-interventionellen Gruppe keine Änderung auftrat (Score +0.1). Eine ähnlich eindrucksvolle Besserung zeigten die Schmerzscores nach einem Monat. Jedoch war die Mortalität im Rahmen der Grunderkrankung in der Interventionsgruppe höher als in der nicht-interventionellen Gruppe; der Unterschied war nicht statistisch signifikant [20].

Fazit: Ein minimal-invasives Vorgehen bei Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen bedarf einer sorgfältigen Planung, gewährleistet dann aber – bei der Ballonkyphoplastie und der Vertebroplastie – neben der Möglichkeit einer Biopsie eine schnelle Schmerzlinderung durch einen wenig belastenden Eingriff. Eine Chemotherapie oder Radiotherapie sind umgehend nach dem Eingriff möglich.

Radiotherapie

Hier bestehen heute drei Optionen: zum einen die perkutane Bestrahlungstherapie, der systemische Einsatz von Radionukliden und neuerdings die intraoperative Radiotherapie (IORT).

Ziel der Radiotherapie ist in erster Linie die Beherrschung der Schmerzen, daneben aber auch die Kontrolle des lokalen Tumorwachstums und Stabilisierung der knöchernen Strukturen. Dadurch können Frakturen vermieden und zusätzliche neurologische Defizite verhindert werden. Bei nicht minimal-invasiven Eingriffen sollte eine Bestrahlung postoperativ durchgeführt werden. Nach 4 bis 12 Wochen wird durch eine Radiotherapie eine Schmerzlinderung bei 100% der Patienten und Schmerzfreiheit bei 75% der Patienten angegeben [21].

Systemische Radionuklide können zur Anwendung kommen: 186Rhenium-HEDP, 153Samarium und 89Strontium. Die AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) hat die Radiotherapie bei multiplen oder disseminierten Skelettmetastasen nach den Oxford-Kriterien der Evidenz bezüglich der Behandlung von Skelettschmerzen und zur Hemmung der Tumorprogression mit 1 b bewertet. Auch bei asymptomatischen Metastasen zur Verhinderung von Frakturen empfiehlt die AGO eine Radiotherapie, hier mit dem Evidenzlevel 1a.

Intraoperative Radiotherapie – eine Perspektive für die Zukunft

Seit kurzem gibt es eine neue Therapieform, bei der die Ballonkyphoplastie mit einer intraoperativen Radiotherapie (IORT) kombiniert wird [22]. Dabei wird eine mobile Strahlungsquelle in den befallenen Wirbelkörper eingebracht und eine intravertebrale Bestrahlung über 2 bis 4 Minuten durchgeführt; so kann eine fokale Herddosis appliziert werden, die bei perkutaner Radiatio typischerweise nicht erreicht wird. Anschließend wird – nach Entfernen der Strahlungsquelle – ein Kyphoplastie-Ballon eingeführt, der Wirbelkörper aufgerichtet und schließlich mit PMMA-Zement befüllt (Abb. 3).

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Abb. 3: Ballonkyphoplastie nach Durchführung einer IORT (intraoperativen Radiotherapie) bei Wirbelkörpermetastase

Durch dieses Verfahren konnte in einer Pilotstudie eine extrem niedrige Rate an Lokalrezidiven erreicht werden. Das Verfahren kann bei isolierten Wirbelkörpermetastasen (1 bis 3 betroffene Wirbelkörper pro Patient) zwischen BWK 4 und S1 eingesetzt werden.

Hinter der so genannten Kypho-IORT steht die Beobachtung, dass einerseits die konventionelle chirurgische Therapie von Wirbelsäulenmetastasen mit einem hohen technischen Aufwand verbunden und deshalb angesichts der Palliativsituation häufig inakzeptabel ist und dass andererseits die perkutan applizierbare Strahlendosis limitiert ist. Zudem ist aus der Mammakarzinombehandlung bekannt, dass durch eine intraläsionale Bestrahlung – kombiniert mit einer externen Bestrahlung – eine sehr niedrige Rate an Lokalrezidiven erreicht werden kann. Dieses Prinzip wurde auf die intraläsionale Bestrahlung von Wirbelkörpermetastasen übertragen [23, 24].

Nach Phantomstudien wurde im Juli 2009 die erste Kypho-IORT vorgenommen, inzwischen wurden 15 Anwendungen bei 14 Patienten durchgeführt.

Fazit

Die Behandlung von Wirbelsäulenmetastasen hat das Ziel, Schmerzarmut zu erreichen, die Mobilität wieder herzustellen, Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität zu verbessern. Die Therapieoptionen haben sich auf nicht-operativem Gebiet durch verbesserte Therapieverfahren der Grunderkrankung, durch den Einsatz der Antiresorptiva, durch die Möglichkeiten der Radiotherapie und durch eine konsequente Schmerztherapie verbessert. Auf dem operativen Gebiet sollten Therapieverfahren gewählt werden, die durch einen möglichst schonenden Eingriff eine Wiederherstellung der Stabilität gewährleisten. Neue Therapieverfahren, wie zum Beispiel die Kypho-IORT, können das Erreichen der Therapieziele in Zukunft verbessern.

5 Dr. med. Dieter Schöffel
Praxis für Rheumatologie und Schmerztherapie
Osteologisches Zentrum (DVO)
Kaiserring 36
68161 Mannheim

Tel.: 0621 / 397-456 82
Fax: 0621 / 397-456 83

schoeffel@rheuma-mannheim.de


Abstract

Dieter Schoeffel et al. Praxis für Rheumatologie und Schmerztherapie, Mannheim

Caused by longer survival of cancer patients spinal metastases have been gaining increasing importance. In most cases treatment will be palliative. The therapeutic goal will be an improvement of the quality of life with a therapeutic regimen which is not exhausting to the patient. Among the non invasive therapeutic procedures pain therapy, antiresorptive substances – bisphosphonates and RANKL-(Receptor Activator of NF-κB Ligand)-antagonists – and radiotherapy play a key role. Among invasive treatment options the minimally invasive techniques – verte-broplasty and balloon kyphoplasty – are the most important treatment options since they ensure substantial benefit with minor stress to the patient. Future developments, e.g. intraoperative radiation of neoplastic vertebra ( balloon kyphoplasty plus Intra-Operative Radiation Therapy; “Kypho-IORT”), will be important steps to a better treatment of metastatic disease of the spine, which in the future might even be curative.

Keywords: vertebroplasty, kyphoplasty, Kypho-IORT


Literatur:

1. Globoscan, Cancer statistics for Europe 2002
2. Coleman-RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 27 (2001), 165-176;
3. Diel IJ, Bisphosphonates in the prevention of bone metastases : current evidence. Semin Oncol 2001;28(Suppl 11):75-80.
4. Body-JJ. Metastatic bone disease. Clinical and therapeutical aspects. Bone 13 (1992), 557-562
5. Kohno N, Aogi K, Minami H, et al: Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005, 23:3314-3321
6. Fizazi K. Denosumab Superior to Zoledronic Acid for Delaying Skeletal Events in Prostate Cancer. ASCO 2010, Abstract LBA4507
7. Khan SN, Donthineni R.. Surgical management of metastatic spine tumors. Orthop Clin North Am. 2006 Jan;37(1):99-104
8. Sciubba DM, Gokaslan ZL, Suk I, et al. Positive and negative prognostic variables for patients undergoing spine surgery for metastatic breast disease. Eur Spine J. 2007 Oct;16(10):1659-67
9. Ecker RD, Endo T, Wetjen-NM, Krauss-WE. Diagnosis and Treatment of Vertebral Column Metastases. Mayo Clin. Proc., September 1, 2005; 80(9): 1177 – 1186
10. Harrington KD . Metastatic disease of the spine. J Bone Joint Surg Am. 1986 Sep;68(7):1110-1115.
11. Bauer HC, Wedin R. Survival after surgery for spinal and extremity metastases. Prognostication in 241 patients. Acta Orthop Scand. 1995 Apr;66(2):143-146.
12. Van der Linden YM, Dijkstra SP, Vonk EJA: Prediction of survival in patients with metastases in the spinal column. Cancer 103 (2005); 320-328
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14. Tomita K, Kawahara N, Kobayashi et al.. Surgical strategy for spinal metastases.
15. Bartels RHMA, Feuth T, van der Maazen R et al. A model to predict the life expectancy of patients with spinal epidural metastasis. Cancer 2007: 110: 2042-2049
16. Schaser KD, Melcher I, Mittlmeier T et al. Surgical management of vertebral column metastatic disease. Unfallchirurg: 110(2) 137-162, Jahr: „2007“) Spine 2001 , 26 (3), 298–306:
17. Mendel E Bourekas E Gerszten P Golan JD. Percutaneous techniques in the treatment of spine tumors: what are the diagnostic and therapeutic indications and outcomes? Spine 34 ( 2009): 93-100
18. Hussein MA, Vrionis FD, Allison R et al. The role of vertebral augmentation in multiple myeloma: International Myeloma Working Group Consensus. Leukemia 22 (2008), 1479-1484
19. CAFÉ ( Study – Cancer Patient Fracture Evaluation). Study NCT00211237 bei ClinicalTrials Gov (2010)
20. Bastian-L. CAFÉ-Study (Study - Cancer Patient Fracture Evaluation). 10th International Conference on „Cancer Induced Bone Disease“ in Sheffild, U (2010)
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22. Wenz F, Schneider F, Neumaier C et al.. Kypho-IORT – a novel approach of intraoperative radiotherapy during kyphoplasty for vertebral metastases. Radiation Oncology 2010, 5:11-13.
23. Vaidya J, Baum M, Tobias J et al. Targeted Intraoperative Radiotherapy (Targit) Boost after Breast Conserving Surgery Results in a Remarkably Low Recurrence Rate in a Standard Risk Population: 5 Year Results. Cancer Research 2009, 69 (Meeting Abstract Supplement), 4104
24. Belletti B, Vaidya JS, D‘Andrea S et al. Targeted Intraoperative radiotherapy (TARGIT) impairs surgical wound-stimulated breast cancer cell proliferation and invasion Clin.Cancer Res. 2008;14(5):1325-32).

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