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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. September 2011 Medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Thomas Steiner, Klinik für Urologie, HELIOS Klinikum Erfurt GmbH. Mit ca. 14.000 Neuerkrankungen im Jahr macht das Nierenzellkarzinom ca. 4,5% aller Malignome des Mannes und 3,2% der malignen Tumoren der Frau aus. Trotz einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80-90% im lokal begrenzten Stadium verstirbt ca. ein Drittel aller Patienten mit der Erstdiagnose eines Nierenzellkarzinoms innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumorleiden. Dies wird bedingt durch den auch heute noch hohen Anteil von Patienten mit bereits zum Diagnosezeitpunkt bestehender Metastasierung (ca. 20%) sowie weiteren 20-30% mit metachroner Metastasierung. Im metastasierten Tumorstadium beträgt die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach den letzten Erhebungen des Robert-Koch-Institutes unverändert weniger als 10%.
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Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist gegenüber klassischer zytostatischer Chemotherapie sowie hormonellen Manipulationen resistent. Bis vor wenigen Jahren standen im klinischen Alltag nur zytokinbasierte Therapien mit minimaler antitumoraler Aktivität bei ausgeprägtem Nebenwirkungsspektrum zur Verfügung.

Zwei Entwicklungen der vergangenen 20 Jahre haben dazu beigetragen, den teilweise bestehenden therapeutischen Nihilismus in der Behandlung des metastasierten RCC zu überwinden.

Einerseits haben molekularbiologische Untersuchungen geholfen, die Biologie des RCC besser zu verstehen. Aktuell wird histologisch eine zunehmende Anzahl von Subtypen des RCC unterschieden. Die wichtigsten Entitäten stellen die klarzelligen sowie die papillären Nierenzellkarzinome dar, welche ca. 95% aller malignen renoparenchymatösen Tumoren ausmachen. Die Subtypen sind durch spezifische genetische Veränderungen charakterisiert. Dies lässt erwarten, dass sie unter systemischer Therapie kein einheitliches Verhalten demonstrieren. Die in ca. 80% der Fälle auftretende und somit häufigste Tumorform, das klarzellige Nierenzellkarzinom, ist typischer Weise durch Veränderungen am Chromosomenarm 3p charakterisiert. Aus dem Funktionsverlust des VHL-Gens resultiert letztlich eine Hypoxie-unabhängige massive Überexpression von Wachstumsfaktoren, welche als therapeutisches Target genutzt werden können.

Andererseits hat die seit Beginn der 80er Jahre zunehmende Identifikation von Wachstumsfaktoren, ihrer biologischen Bedeutung, Rezeptorwechselwirkungen und intrazellulärer Signalkaskaden im Allgemeinen die Möglichkeit geschaffen, gezielt angreifende Substanzen zu entwickeln.

Binnen weniger Jahre konnte die antitumorale Wirksamkeit verschiedener Substanzen in klinischen Studien belegt werden und führte zur Zulassung von aktuell sechs den VEGF-Signaltransduktionsweg bzw. mTOR-Mechanismus blockierenden Medikamenten in der Indikation metastasiertes RCC. Für einen weiteren am VEGF-Rezeptor angreifenden Tyrosinkinaseinhibitor wird die Zulassung in den kommenden Monaten erwartet.

In den Hintergrund getreten ist dagegen die unspezifische Immuntherapie des metastasierten RCC mit den Zytokinen Interferon-α und Interleukin-2. Die Monotherapie mit Interferon wurde international bis zum Jahr 2005 als Standard in der systemischen Therapie angesehen, da alleinig für diese Substanz im Vorfeld durch prospektiv randomisierte Studien eine Überlebenszeitverlängerung gegenüber einer Best supportive care demonstriert worden war. Für das insbesondere in den USA häufig favorisierte Interleukin-2 war dies niemals prospektiv randomisiert untersucht worden. Dementsprechend wurden Sunitinib, Temsirolimus sowie die Kombinationstherapie aus Bevacizumab und Interferon-α in den Zulassungsstudien gegenüber einer Interferon-α-Monotherapie evaluiert und zeigten hierbei eine statistisch hoch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Sunitinib; Bevacizumab + Interferon-α) bzw. des Gesamtüberlebens (Temsirolimus).

Insbesondere in Deutschland wurde bis 2005 an vielen Einrichtungen eine kombinierte Immunchemotherapie mit Interferon-α, Interleukin-2 und 5-Fluorouracil favorisiert. Es wurde eine höhere Effektivität dieser Behandlung gegenüber der alleinigen Interferongabe vermutet. Zwischenzeitlich wurde 2010 jedoch eine prospektiv randomisierte EORTC-Studie publiziert, welche diesen Vorteil der Kombinationstherapie nicht belegen konnte. Wenngleich die Studie in vielen Punkten methodisch kritisiert werden kann, so hat sie trotzdem die Immun- bzw. Immunchemotherapie weitestgehend aus dem klinischen Alltag verdrängt.

Alleinig in Kombination mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab spielt Interferon-α aktuell noch eine klinische Rolle.

Die Indikation zur Einleitung der medikamentösen Therapie bildet das progrediente und einer potenziell kurativen chirurgischen Intervention (Metastasenchirurgie) nicht zugängliche Tumorleiden.

Diskutiert wird aktuell insbesondere die ideale therapeutische Sequenz für betroffene Patienten. Für Sunitinib wurde mit 26,4 Monaten medianem Gesamtüberleben in der Zulassungsstudie summarisch das beste Patientenüberleben ermittelt. 56% der unter Sunitinib progredienten Patienten hatten im Anschluss an die Studienteilnahme eine Folgetherapie erhalten. Spekulativ hinsichtlich der Möglichkeit einer gezielten Patientenselektion bleiben Subgruppenanalysen einer anderen Phase-III-Studie, die für den sequenziellen Einsatz des VEGF-Antikörpers Bevacizumab in Kombination mit Interferon-α gefolgt von einem Tyrosinkinaseinhibitor noch bessere Überlebenszeiten beschrieben.

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Tab. 1: Zulassungsstatus neuer Substanzen für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms.

An Hand einer Folgetherapiestudie nach Versagen der VEGF-gerichteten Therapie wurde Everolimus als Standard in dieser Second-line-Situation definiert und in Deutschland zugelassen.

Im vergangenen Jahr wurde das Portfolio der Therapeutika zur Behandlung des metastasierten RCC ergänzt durch Pazopanib, einen Tyrosinkinaseinhibitor mit differentem Hemmprofil im Vergleich zu Sunitinib und Sorafenib. Für diese Substanz wird ein verbessertes Nebenwirkungsprofil erhofft. Entsprechend der EAU-Leitlinien von 2010 ergeben sich aktuell folgende Therapieempfehlungen (Abbildung 1):

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Abb. 1: Aktuelle Therapieempfehlungen nacha EAU-Leitlinien.

Hinsichtlich der medikamentösen Therapie beim RCC ist insgesamt anzumerken, dass diese sich derzeit extrem im Fluss befindet. So wurden auf der diesjährigen Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Daten zur Zweitlinientherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Axitinib vorgestellt. Im direkten Vergleich mit Sorafenib konnte Axitinib das progressionsfreie Überleben in der Second-line-Situation erneut verbessern. In den USA wurde die Substanz bereits zugelassen, auch für Deutschland wird die Zulassung erwartet.

International werden weitere prospektiv randomisierte Studien durchgeführt, welche helfen sollen, die optimale Behandlungssequenz zu definieren. Verschiedene dieser Studien sind auch in Deutschland für die Aufnahme von Patienten geöffnet. Einen Überblick über die Gesamtstudiensituation kann man auf der Internetseite www.clinical-trials.com erhalten, bezüglich der in Deutschland verfügbaren Studienprotokolle über die Homepage der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG).

Neben vielen positiven Aspekten wurden Therapeuten in den vergangenen Jahren aber auch mit neuen Nebenwirkungen konfrontiert. So stehen bei den Tyrosinkinaseinhibitoren kutane und gastrointestinale Nebenwirkungen, Hypertonie, Hypothyreose und Fatigue im Vordergrund, bei den mTOR-Inhibitoren eher metabolische Veränderungen wie Hyperglykämie und Hyperlipidämie sowie eine chronische Anämie und wiederum Haut- und Schleimhautprobleme. Eine besondere Nebenwirkung einer mTOR-Inhibitortherapie stellt die Pneumonitis dar, welche in Einzelfällen gesehen wird.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich die Therapie des metastasierten RCC in den vergangenen Jahren revolutioniert hat. Mit der Zunahme therapeutischer Möglichkeiten ergibt sich jedoch auch eine Vielzahl von Fragen. Unberührt hiervon bleibt die generelle Indikation zur medikamentösen Therapie. Alle systemischen Therapieansätze besitzen einen palliativen Charakter mit dem Ziel der Überlebenszeitverlängerung bei akzeptabler Lebensqualität des Patienten. Einzig radikalchirurgische Maßnahmen bieten bei gegebener Operabilität der Metastasen einen potenziell kurativen Ansatz.

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Prof. Dr. med. Thomas Steiner

Chefarzt der Klinik für Urologie
HELIOS Klinikum Erfurt GmbH
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt

Tel.: 0361/7812201
Fax: 0361/7812202

E-mail: thomas.steiner@helios-kliniken.de


Abstract

Thomas Steiner, Klinik für Urlologie, HELIOS Klinikum Erfurt GmbH.

14,000 new cases of renal cell carcinoma occur per year which means 4.5% of all malignancies in men and 3.2% in women. Despite a 5-year-survival-rate of 80-90% in a localized state one third of patients with renal cell carcinoma dies within 5 years. This is caused by existing metastasis (20%) at the timepoint of diagnosis or by metachrone metastasis (20-30%). In the metastatic state 5-year-survival is less then 10%. In former days the methods of choice were cytokin-based therapies or immunotherapies with interferon-α or interleukin-2. Nowadays, tyrosinkinase-inhibitors and mTOR-inhibitors are used with more success.

Keywords: renal cell carcinoma, metastasis, interferon-α, interleukin-2, tyosinkinase-inhibitors, mTOR-inhibitors


Literatur beim Verfasser

Quelle:


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