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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. November 2009 Mantelzell-Lymphom: Verlängertes progressionsfreies Überleben durch Temsirolimus

Bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Mantelzell-Lymphom kann nach den Ergebnissen einer großen Phase-III-Studie das progressionsfreie Überleben mit dem mTOR-Hemmer Temsirolimus (Torisel®) signifikant verlängert werden. Aufgrund dieser Daten wurde die Zulassung von Temsirolimus am 21. August 2009 von der Europäischen Kommission auf die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Mantelzell-Lymphom erweitert.
Beim Mantelzell-Lymphom, einer seltenen Lymphomform, wird das von mTOR abhängige Protein Cyclin D1 überexprimiert. Wird mTOR gehemmt, wird die Produktion dieses wichtigen Proteins des Zellzyklus verringert. Studienleiter Priv.-Doz. Dr. Georg Heß, Mainz, stellte bei einer Pressekonferenz von Wyeth Pharma beim DGHO-Kongress in Mannheim Anfang Oktober 2009 diese bislang größte Studie bei der Indikation Mantelzell-Lymphom vor. Es wurden Patienten mit fortgeschrittenem Mantelzell-Lymphom aufgenommen, die bereits mit mindestens 2 bis 7 Therapien behandelt worden waren, einschließlich Rituximab und Stammzelltransplantation. Die Patienten galten nach dem Kenntnisstand bei Studienbeginn als austherapiert. Sie wurden randomisiert in drei Gruppen mit wie folgt behandelt:

• Temsirolimus 175 mg/Woche über 3 Wochen, gefolgt von 75 mg/Woche
• Temsirolimus 175 mg/Woche über 3 Wochen, gefolgt von 25 mg/Woche
• Monotherapie nach Entscheidung des Arztes

Die gewählten Dosierungen basierten auf Ergebnissen von Phase-II-Studien, in denen unter anderem auch 250 mg Temsirolimus/Woche eingesetzt wurden. Diese hohe Dosis hatte sich aber als zu toxisch erwiesen.
Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Ansprechrate und die Verträglichkeit. Die Studie war Ereignis-gesteuert, sie wurde nach 105 PFS-Ereignissen im Juli 2007 beendet.

In der Kontrollgruppe waren die Patienten meist mit Gemcitabin oder Fludarabin behandelt worden. In den Temsirolimus-Gruppen zeigte sich nach Aussage von Hess eine „insgesamt akzeptable Rate an Infektionen“. Hauptproblem waren hämatopoetische Nebenwirkungen, je höher die Temsirolimus-Dosis war, umso häufiger traten Thrombopenien auf. Die Dosisabhängigkeit zeigte sich auch bei der Wirkung: die objektive Ansprechrate betrug im Kontrollarm lediglich 2%, mit Temsirolimus 175/25 mg 6% und mit Temsirolimus 175/75 mg 22% (p=0,0019). Das progressionsfreie Überleben wurde mit Temsirolimus 175/75 mg von 1,9 Monaten im Kontrollarm auf 4,8 Monate hochsignifikant verlängert (Hazard-Ratio 0,44, p < 0,0009) (Abb. 1). Das Gesamtüberleben betrug im Median im Kontrollarm 9,7 Monate, im hochdosierten Temsirolimus-Arm 13,6 Monate. Die Patientenzahlen in der Studie reichten nicht aus, um bei diesem Parameter einen signifikanten Unterschied nachzuweisen.

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Abb.1: Progressionsfreies Überleben (ITT-Analyse) von Patienten mit vorbehandeltem rezidiviertem und/oder metastasiertem Mantelzell-Lymphom bei Behandlung mit Temsirolimus 175/75 mg, 175/25 mg oder eine Therapie nach Wahl des Behandlers [Hess G, et al. J Clin Oncol Published Ahead of Print on July 6, 2009].


Potential der mTOR-Hemmer in der Hämatoonkologie

Die Ergebnisse dieser Studie belegen, so Prof. Dr. Martin Dreyling, München, dass mit Temsirolimus nun eine Therapieoption für die Behandlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom beim zweiten Rezidiv zur Verfügung steht. Auch bei anderen Lymphomen spielt das mTOR eine Rolle, so zeigte eine Studie von Smith, dass bei Patienten mit rezidivierten diffus großzelligen Lymphomen mit Temsirolimus eine Ansprechrate von 36% erreicht werden konnte, die Dreyling als geradezu sensationell bezeichnete. Beeindruckend war auch die Wirkung bei follikulären Lymphomen mit einer Ansprechrate von 56%. Außerdem wird intensiv nach „intelligenten Kombinationen“ gesucht. So soll Ende des Jahres die Phase-II-Studie BERT (Bendamustin/Rituximab/Temsirolimus) aktiviert werden, in der die Dreierkombination bei Patienten mit follikulärem und Mantelzell-Lymphom untersucht werden soll. sh

Quelle: Pressegespräch „mTOR-Inhibition mit Torisel®: Neues Wirkprinzip in der Therapie des fortgeschrittenen Mantelzell-Lymphoms zugelassen“, beim Kongress der DÖSGHO 2009, Mannheim, 2. 10. 2009. Veranstalter: Wyeth Pharma, Münster


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