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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Februar 2012

Malignes Melanom – Was können wir von den neuen Substanzen erwarten?

Interview mit Prof. Dr. Carola Berking, Klinikum LMU München

Ca. 30 Jahre standen für die Therapie des metastasierten malignen Melanoms nur die wenig wirksame Chemotherapie mit Dacarbazin bzw. eine Immuntherapie mit Interferon/IL2 zur Verfügung. Jetzt haben im letzten Jahr zwei neue Substanzen – Ipilimumab (YERVOY®) und Vemurafenib (ZELBORAF®) für Furore gesorgt.

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Frau Professor Berking, an welchen Signalwegen bzw. Targets greifen diese neuen Substanzen an?

 

Vemurafenib und Ipilimumab haben zwei völlig unterschiedliche Wirkprinzipien. Vemurafenib greift in Signalwege ein, die für das Wachstum des Tumors wichtig sind. Beim malignen Melanom handelt es sich um den Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK-Signalweg. Angeschaltet wird dieser durch eine Rezeptortyrosinkinase, die durch verschiedene Wachstumsfaktoren aktiviert werden kann und u.a. über das Ras- und Raf-Molekül zu Genaktivierungen führt, die Wachstum und Überleben der Tumorzelle fördern. Dieser Ras-Raf-Signalweg ist beim Melanom sehr häufig durch aktivierende Mutationen verändert. Im sogenannten BRAF-Gen liegen in mindestens 50% aller Fälle aktivierende Mutationen vor. Liegt diese Mutation nicht vor, so ist in immerhin noch 15-20% NRAS mutiert. NRAS ist eine Schaltstelle oberhalb von BRAF und damit auch ein Schlüsselmolekül desselben Signalweges. Auch hier handelt es sich um aktivierende Mutationen. Das bedeutet, dass in mindestens 65-70% aller Melanom-Fälle dieser Signalweg zentral aktiviert ist. Vemurafenib greift ganz gezielt an dem mutierten BRAF-Molekül dieses Signalweges an.

Ipilimumab ist ein vollständig humaner Antikörper, der als ein Verstärker der von T-Zellen vermittelten Immunantwort wirkt. Er blockiert den CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)-Rezeptor, der auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Dadurch wird die hemmende Wirkung von CTLA-4 aufgehoben und die T-Zellen werden wieder aktiviert. Im Idealfall richten sich die so aktivierten T-Zellen gegen den Tumor.

Was kann man von den neuen Substanzen erwarten?

Bei Ipilimumab liegen die Ansprechraten bei etwa 15%. Das ist im Vergleich zu einer Chemotherapie keine wirkliche Verbesserung. Der große Vorteil dieser Therapie liegt darin, dass die Patienten, die ansprechen, länger leben. Die 1- und 2-Jahresüberlebensraten der mit Ipilimumab behandelten Patienten sind signifikant höher als von Patienten, die nur Chemotherapie erhalten haben. Die Responder haben von diesem Medikament also einen großen Vorteil. Ipilimumab kann bei allen Patienten eingesetzt werden, unabhängig vom Mutationsstatus. Bislang haben wir jedoch keinen prädiktiven Marker, nur Ausschlusskriterien. Patienten, die z.B. unter einer Autoimmunerkrankung leiden, sind für die Behandlung nicht geeignet.

Mit Vemurafenib werden Ansprechraten von mindestens 50% erzielt. Nach eigenen Erfahrungen liegen die Ansprechraten sogar noch deutlich höher, nämlich bei etwa 70-80%.Da die Wirkung über eine längere Zeit bestehen bleibt, ist mit Sicherheit mit einer Verlängerung der Überlebenszeit zu rechnen. Um wie viele Monate die Patienten länger leben, konnte in der Zulassungsstudie noch nicht ausgewertet werden, weil das mediane Gesamtüberleben in der Gruppe der mit Vemurafenib behandelten Patienten noch nicht erreicht war.

Wie lange hält die klinische Wirkung von Vemurafenib an, wann muss man mit Rezidiven rechnen?

Im Durchschnitt kommt es nach etwa 7 Monaten zu Resistenzen. Wir haben aber auch Patienten, die mit Vemurafenib schon ein Jahr lang behandelt werden. Die Mehrheit erleidet aber ein Rezidiv, früher oder später.

Behandelt man immer nur bis zum Rezidiv?

Man behandelt bis zum Rezidiv oder bis das Medikament nicht mehr vertragen wird. Es ist häufiger der Fall, dass man wegen Resistenzbildung absetzt. Doch auch hier muss differenziert werden. Wenn nur an einer Stelle eine neue Metastase auftritt, kann es sich um einen einzelnen Klon handeln, der resistent ist. In diesem Fall kann man operieren oder bestrahlen und die Therapie weiterführen. Es gibt aber Fälle, wo diese Resistenz sich in dramatischem Wiederauftreten der Metastasen zeigt, und dann besteht kein Grund mehr, das Medikament weiter zu geben. Trotzdem resultiert ein Gewinn an Lebenszeit – und wir haben es hier mit vielen jungen Patienten zu tun, die in dieser Zeit, in der sie auf das Medikament ansprechen, ihr Leben noch einmal in die Hand nehmen können. Trotz aller Euphorie kann die Therapie aber hier nicht stehenbleiben.

Wie könnte es weitergehen?

Denkbar sind Kombinationen von Vemurafenib mit schon vorhandenen Medikamenten. Ein guter Kandidat ist das Ipilimumab. Ein weiterer Kandidat ist ein MEK-Inhibitor, der zielgerichtet im Signalweg etwas tiefer eingreift und damit Resistenzen verhindert, die einen Umweg um BRAF nehmen und so denselben Signalweg wieder antreiben. Denkbar sind auch Kombinationen mit anderen zielgerichteten Medikamenten, die noch weitere Signalwege ausschalten.

Ist auch eine Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie sinnvoll?

Das wird sicher auch noch untersucht werden. Allerdings spricht das maligne Melanom schlecht auf Chemotherapie an. Der Tumor ist auch sehr strahlenresistent. Jedoch sprechen Hirnmetastasen sehr gut auf Strahlentherapie an, so dass in diesen Fällen eine Kombination sicher sinnvoll ist.

Welche Nebenwirkungen rufen Ipilimumab und Vemurafenib hervor, auf was muss besonders geachtet werden?

Die Aktivierung der T-Zellen durch Ipilimumab kann sich auch gegen Normalgewebe im Körper richten und eine Autoimmunreaktion hervorrufen. Überschießende Immunreaktionen gegen die Leber und den Darm kommen vor, die zu Hepatitis und Kolitis mit Durchfällen führen. Möglich sind auch Immunreaktionen gegen die Hypophyse, was zu Hormonstörungen führt, oder gegen die Haut, was Hautreaktionen unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann. Häufig sind Diarrhoen und Stuhlunregelmäßigkeiten, die zwar kurzfristig milde sein können, aber auch sehr heftig mit 5-10 Stühlen pro Tag. Hier muss sehr schnell mit hochdosierten Steroidinfusionen behandelt werden – in manchen Fällen über mehrere Monate. Kortison verursacht theoretisch wieder eine Immunschwäche. Andererseits wissen wir auch, dass die Nebenwirkungen deutliches Zeichen stark aktivierter Immunzellen sind.

Unter Vemurafenib sehen wir Gelenkschmerzen, auch Müdigkeit und starke UV-Lichtempfindlichkeit, die schnell zu Sonnenbränden führt. Auch weißer Hautkrebs und Warzen – also epitheliale gut- und bösartige Hauttumore – sind eine paradoxe Wirkung dieses Medikaments. Dieser weiße Hautkrebs kann meistens einfach chirurgisch entfernt werden, metastasiert selten und erst spät. Die Warzen sind ein rein kosmetisches Problem.

Wann beginnt man mit einer Therapie mit Vemurafenib oder mit Ipilimumab?

Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast, die eventuell schon durch den Tumor beeinträchtigt sind, und bei schnellem Tumorwachstum wird in jedem Fall an erster Stelle das Vemurafenib stehen – vorausgesetzt, die BRAFV600-Mutation liegt vor. Wenn die Tumorlast noch nicht so hoch ist und die Patienten sich subjektiv gesund fühlen, wird zur Zeit überlegt, mit Ipilimumab zu beginnen, weil die Wirkung verzögert eintritt. Danach erst würde man Vemurafenib einsetzen.

Mit welchen weiteren zielgerichteten Therapien können wir noch rechnen?

Es gibt noch einen weiteren wichtigen Signalweg beim malignen Melanom – den PI3K-AKT-Signalweg. Die Inhibition dieses Signalweges ist eine weitere, zwar noch experimentelle, aber sehr interessante zielgerichtete Therapie.

Die c-kit-Inhibitoren, die weiter oben im Signalweg ansetzen, sind ebenfalls interessant, vorausgesetzt c-kit ist mutiert, was aber deutlich seltener als die BRAF- und NRAS-Mutationen vorkommt. Deshalb lohnt es sich nur, eine bestimmte Subgruppe von Melanomen, bei denen die c-kit-Mutation häufiger vorkommt, daraufhin zu untersuchen. Dabei handelt es sich um Schleimhautmelanome und akral gelegene Melanome. Da liegt die Chance für das Vorliegen einer c-kit-Mutation bei 10-15%.

Wirken Imatinib und Nilotinib bei malignen Melanomen mit c-kit-Mutation?

Imatinib und Nilotinib inhibieren unter anderem c-kit. Im letzten Jahr gab es Studien mit Imatinib, doch die Ansprechrate ist längst nicht so gut wie mit Vemurafenib. Das liegt vielleicht daran, dass c-kit-Mutationen in verschiedenen Exons auftreten können und verschiedene Auswirkungen haben. Imatinib ist zwar ein Agens, das wir nutzen würden, wir setzen aber mehr auf spezifische c-kit-Inhibitoren, die aktuell in Studien getestet werden.

Gibt es auch in der adjuvanten Therapie neue Ansätze?

Auch hier gibt es neue Ansätze. Eine Studie zur Vakzinierung mit über 1.500 Patienten bei MAGE-A3-positiven Tumoren ist abgeschlossen. Das MAGE-A3 exprimieren etwa 60% aller Melanome.

In einer weiteren Studie wurde Ipilimumab im adjuvanten Setting eingesetzt. Allerdings muss man sich fragen, ob bei den Nebenwirkungen der Einsatz in der Adjuvanz gerechtfertigt ist.

Wann beginnt man mit einer adjuvanten Therapie?

In der Regel ab Stadium III, also bei Patienten, die mindestens eine Lymphknotenmetastase hatten, aber operiert werden konnten. Auch Patienten, die primär ein Melanom mit einer Tumordicke ≥ 2-3 mm hatten, werden für die adjuvante Therapie in Betracht gezogen, weil die 5-Jahresüberlebensrate deutlich mit zunehmender Tumordicke sinkt. Interferon wird nach wie vor eingesetzt und hat weiterhin seinen Stellenwert.

Zeichnet sich schon ab, dass man durch regelmäßige Hautchecks mehr frühe maligne Melanome entdeckt?

Zweijährlich werden die Hautchecks von den Krankenkassen übernommen. Ich kenne Daten aus Schleswig-Holstein, die sogar schon eine Mortalitätssenkung zeigen. Wenn sich das wirklich bestätigt, dann ist das ein enormer Erfolg.

Vielen Dank für das Gespräch!

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