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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Juli 2009 Lordick: "In der westlichen Bevölkerung ist von einer besonders hohen Rate an HER2-positiven Tumoren auszugehen"

ASCO 2009

In der ToGA-Studie hatten Patienten mit Adenokarzinom des Magens, deren Tumor HER2-positiv war, einen signifikanten Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Herceptin® zur Chemotherapie. Welche klinische Relevanz hat dies?
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Lordick: Aufgrund der Daten kann man davon ausgehen, dass es eine klinische Relevanz haben wird, jedoch keine unmittelbare, da man den Zulassungsbehörden nicht vorgreifen will. Die ToGA-Studie hat einen signifikanten Überlebensvorteil durch Trastuzumab bei HER2-positivem Magenkarzinom zeigen können und ab Zulassung von Trastuzumab wird es eine Testung auf den HER2-Rezeptor bei Magenkrebs geben.


Die Rate an HER2-positiven Tumoren wurde in der Studie mit ca. 20% angegeben. Nun gehörte etwa die Hälfte der Studienpopulation zur asiatischen Bevölkerungsgruppe. Gibt es Unterschiede in der Rate HER2-positiver Tumoren zwischen der asiatischen und der kaukasischen Bevölkerungsgruppe?

Die HER2-Überexpression beim Magenkrebs ist bei Europäern und Asiaten gleich hoch. Sie unterscheidet sich aber signifikant in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors. Die Überexpression ist mit über 30% am höchsten bei Tumoren des gastrooesophagealen Übergangs. Bei Magenkarzinomen findet man in ca. 20% eine HER2-Überexpression und am geringsten ist sie beim Magenkarzinom vom diffusen Typ nach Lauren. Dort liegt die Rate bei etwa 6%. Wenn also in einer Region besonders viele proximale Magenkarzinome auftreten, ist die Rate an HER2-Überexpression besonders hoch. Somit findet man in einigen westlichen Ländern mit die höchste Rate an einer HER2-Überexpression beim Magenkarzinom.


Die Überlebensverlängerung war besonders ausgeprägt bei Patienten, bei denen der HER2-Rezeptor sehr stark überexprimiert war (im FISH-Test positiv und in der Immunhistochemie 3 fach positiv). Welchen Vorteil hatten denn die Patienten, bei denen der HER2-Rezeptor weniger stark überexprimiert war?

Einschlusskriterien in die ToGA-Studie waren im FISH-Test HER2-positive Tumoren, oder, falls der FISH-Test negativ ausfiel, Tumoren, die in der Immunhistochemie positiv waren (IHC 3+). Für diese Patienten hat die Studie ihren primären Endpunkt, die Verlängerung des Gesamtüberlebens, eindeutig erfüllt.

In einer geplanten Subgruppenanalyse zeigte sich ein erhöhter Benefit für Patienten mit im FISH-Test positiven und (IHC) 3+ Tumoren. Das betraf ein Drittel der Patienten, hier betrug die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mehr als 5 Monate.
Dann gab es noch eine ungeplante Subgruppenanalyse mit in der Immunhistochemie zweifach positiven und im FISH-Test positiven Tumoren oder mit Tumoren, die unabhängig vom FISH-Test in der Immunhistochemie dreifach positiv waren. Diese Gruppierung entspricht unserem Vorgehen, wie wir Patientinnen mit Mammakarzinom für eine Trastuzumab-Therapie selektionieren. Hier zeigte sich ein Überlebensvorteil von 4 Monaten. Ich denke jedoch, man sollte nicht spekulieren, für welche Selektionskriterien für Trastuzumab man sich letztendlich entscheiden wird. Unser Dialog mit den Pathologen über dieses Thema hat gerade erst begonnen.


Hat die HER2-Überexpression auch eine prognostische Bedeutung beim Magenkarzinom?

Eine Überexpression scheint eher eine negative prognostische Bedeutung bei operierten Patienten im Stadium 2 und 3 zu haben. Auffallend in der ToGA-Studie war aber auch ein im Standard-Arm akzeptables Gesamtüberleben von 11,2 Monaten, was nicht auf eine Selektion von prognostisch besonders ungünstigen Tumoren des Stadiums 4 hinweist.

Könnte für Patienten mit HER2-positivem Magenkarzinom auch eine längere Trastuzumab-Erhaltungstherapie nach Tumorprogression von Vorteil sein, ähnlich wie das bei Brustkrebspatientinnen gezeigt werden konnte?
Dies war beim Mammakarzinom ein langer Prozess. Erstmals konnte in der GBG26-Studie der German Breast Group gezeigt werden, dass eine fortgesetzte Behandlung mit Trastuzumab nach Krankheitsprogress von Vorteil ist. Ich plädiere deshalb für große Zurückhaltung. In der ToGA-Studie erhielten die Patienten 6x alle drei Wochen eine Chemotherapie und dann eine Erhaltungstherapie mit Trastuzumab einmal alle drei Wochen bis zum Progress. Alle 6 Wochen wurden sie kardial untersucht. Aus Patientensicht ist das ein attraktives Schema.


Wie geht es weiter mit der Targeted Therapy beim Magenkarzinom?

Eine Studie der AIO bei progredienten Patienten mit Lapatinib ist unmittelbar in Vorbereitung. Es handelt sich um eine offene, multizentrische Phase-II-Studie mit Lapatinib in Kombination mit Capecitabine versus eine Chemotherapie mit Capecitabine alleine als Zweitlinientherapie bei HER-2 positivem, metastasiertem Adenokarzinom des Magens und des Ösophagus. Wie in der ToGA-Studie muss eine HER-2-Überexpression durch FISH nachgewiesen sein und bei unklarem FISH kann die Immunhistochemie (IHC) 3+ herangezogen werden. Darüber hinaus führen wir unter meiner Leitung gerade mit dreißig AIO-Zentren eine randomisierte Phase-III-Studie zur Wirksamkeit des EGF-Rezeptor-Antikörpers Cetuximab, die sog. EXPAND-Studie, durch.

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