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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Dezember 2004 Lokoregionäre Chemotherapie bei Lebermetastasen

Hermann Berger, Abteilung Interventionelle Radiologie, Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar.

Grundlage der intra-arteriellen Chemotherapie (CTX) in der Leber ist die Tatsache, dass Metastasen überwiegend arteriell und weniger portovenös versorgt werden. Das Potential der intra-arteriellen lokoregionären CTX liegt in der Steigerung der therapeutischen Effizienz durch Erhöhung der lokalen Zytostatikakonzentration. Die pharmakokinetischen Vorteile einer hochkonzentrierten Organ- bzw. Tumorperfusion im sogenannten „First-Pass-Effekt“ sind für viele Substanzen belegt. Abbildung 1 zeigt exemplarisch die Leberextraktionsrate gängiger Substanzen an. Die hohe lokale Konzentration der Wirksubstanz reduziert andererseits die systemischen Wirkspiegel mit entsprechenden Vorteilen des Nebenwirkungsspektrums. Durch Modulation der arteriellen Zirkulation im Zielgebiet ist der regionäre pharmakokinetische Vorteil noch zu steigern. Vasoaktive Substanzen, temporäre vaskuläre Okklusionsmittel mit variabler Halbwertszeit und sog. „Drug-Carrier“ (z.B. Lipiodol) werden hierzu eingesetzt. Durch diese Techniken werden lokaler Uptake, Metabolisierung, Inaktivierung und Ausscheidung von zytotoxischen Substanzen moduliert und die regionäre Umverteilung beeinflusst. Durch die Kombination von hoher lokaler Substanzkonzentration und temporärer Tumorhypoxie kann u.U. auch der Mechanismus der „multiple-drug-resistance“ durchbrochen werden. Die Anwendung der temporären regionalen Ischämie mit vaskulären Okklusionsmitteln erfordert die Abstimmung mit den pharmakokinetischen Eigenschaften des Pharmakons. Abbildung 2 gibt einen Überblick über die sinnvolle Kombination der temporären Ischämie entsprechend des Metabolisierungsablaufes.
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Methodik
Zur lokoregionären intraarteriellen Chemotherapie stehen drei Verfahren zur Verfügung:
1.Transfemorale oder transbrachiale katheterbasierte Leberperfusion.
2. Kombination der intra-arteriellen CTX mit temporärer Ischämie, sog. Chemoembolisation (CE). Aufgrund der dualen Gefäßversorgung der Leber ist die ischämiegekoppelte intra-arterielle regionäre CTX am intensivsten in diesem Organ angewandt worden.
3. Intra-arterielle Perfusion über Portsysteme, die operativ oder perkutan endovaskulär transbrachial oder transfemoral eingebracht werden (1).
Prinzipiell ist es erforderlich, für den Einsatz lokoregionärer Verfahren die arterielle Topographie der Leber abzuklären. Varianten der arteriellen Leberversorgung sind in etwa 30% einzukalkulieren. 0 1

Indikationen / evidenzbasierte Daten
Gute Voraussetzungen für den lokoregionären arteriellen Therapieansatz sind bei hohem Vaskularisierungsgrad der Metastasen gegeben. Hierbei wird dieses Verfahren auch als first-line Therapie eingesetzt. Im weiteren Indikationsgebiet ist die Einbindung in onkolgische Konzepte zur Third- oder Fourth-line-Therapie anzustreben. Indikatorische Richtlinien zur intra-arteriellen lokoregionären CTX/CE:


- Geeignete Gefäßanatomie (Berücksichtigung von Varianten)
- Ausschluss extrahepatischer Tumormanifestation
- Reguläre Pfortaderperfusion
- Ausreichende Leberfunktionsparameter
- Ausschluss Gallenwegsstauung (Bilirubin!)
- Ausreichender Allgemeinzustand, individuelle Motivation

Aktuell ist die intraarterielle lokoregionäre CTX in der Regel als ischämiegekoppeltes Verfahren bei Versagen konventioneller systemischer CTX-Protokolle und im Einzelfall bei klinischen Symptomen zu empfehlen (Oxaliplatin, 5FU, Mitomycin C/5FU).
Gesicherte klinische Anwendungsgebiete der Leber-CE sind die Behandlung von Lebermetastasen des Aderhautmelanoms als primäres Palliativ-Verfahren und der Einsatz bei Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren (Abb. 3). Zur Anwendung kommen sequenzielle Therapiekonzepte mit 4-8 wöchentlichen Behandlungsintervallen mit Anthrazyklinen und Cisplatin in Kombination mit dem Fettester Lipiodol als Drug-Carrier sowie Stärkepartikel und Gelfoam zur Ischämiekomplettierung. Zur Beurteilung der therapeutischen Effizienz wird zusätzlich zur metrischen Auswertung nach WHO-Kriterien die Target-Speicherung des Carriers und der Verlauf des Vaskularisierunggrades herangezogen. Die lokoregionäre CE oder CTX mit Cisplatin oder Fotemustin in der Palliativsituation des hepatisch metastasierten uvealen Melanoms ist der systemischen Chemotherapie weit überlegen, es resultieren objektive Ansprechraten bis zu 40% (2), was den Primäreinsatz dieses Verfahrens rechtfertigt. Bei Metastasen neuroendokriner Tumore richtet sich die Indikation an der Wirksamkeit systemischer Therapiekonzepte aus. Bei objektivem Tumorprogress und/oder nicht beherrschbarer Hormon-induzierter Symtomatik wird die Lipiodol gekoppelte CE mit Anthracyclinen und temporärer Ischämie eingesetzt. Nach Ergebnissen im M.D. Anderson-Hospital ist ein klinischer Benefit, eine objektive Response und eine Überlebenszeitverlängerung dokumentiert (3,4).
Bei kolorektalen Metastasen ist die Datenlage zur lokoregionären CTX und CE über katheterbasierte Verfahren oder intra-arterielle Portsysteme auf hohem Evidenzniveau einzustufen. Kontrollierte Studien mit FUDR, 5-FU/FA, Oxaliplatin, Mitomycin C, z.T. in Kombination mit temporärer Ischämie, wurden durchgeführt. In der Palliativsituation konnte ein Überlebensvorteil im Vergleich zur systemischen Therapie nicht generell nachgewiesen werden, obwohl objektiv höhere Ansprechraten vorlagen. Die fehlende systemische Therapiekomponente wird hierzu als Ursache diskutiert (5,6). In der adjuvanten Situation nach Metastasenresektion liegen Daten randomisierter Vergleichsstudien vor, die eine statistisch signifikante Überlegenheit des lokoregionären Verfahrens belegen (7). Zu berücksichtigen ist bei allen intra-arteriellen Therapien das vaskuläre Komplikationsrisiko und die hepatobiliäre Toxizität. Aktuell wird die lokoregionäre intra-arterielle CTX/CE i.d.R. als Ischämie-gekoppeltes Verfahren bei Versagen konventioneller systemischer CTX-Protokolle als Third- oder Fourth-line-Therapie und im Einzelfall bei klinischen Symptomen der Raumforderung eingesetzt (8). 2


Nebenwirkungen, Komplikationen
Die Vorbereitung der Patienten zur lokoregionären CTX/CE folgt den Kriterien der systemischen Chemotherapie. Unter antiemetischer und analgetischer Prämedikation ist das Nebenwirkungsspektrum gut beherrschbar. Das sog. Postembolisationssyndrom umfasst Übelkeit, abdominelle Schmerzen, gelegentliche mediastinale Schmerzausbreitung und Fieber. Das Risiko einer ischämieinduzierten Cholecystitis ist als gering einzuschätzen. Bei potentiell bakteriell kontaminierter Galle, z.B. nach biliodigestiver Anastomose oder Gallenwegsstauung/Gallenwegsableitung ist das Risiko sekundärer Abszedierung zu berücksichtigen. Eine begleitende Antibiotika-Therapie ist obligat. Unter Beachtung der indikatorischen Einschlusskriterien ist das Risiko von Leberversagen als gering einzustufen.
In einer retrospektiven Auswertung von 541 Eingriffen im eigenen Krankengut war folgende Komplikationsrate zu verzeichnen: Gefäßdissektion 0,36%, Tumorblutung 0,18%, Abszess 0,54%, Leberversagen 0,18%.

Ausblick
Lokoregionäre Therapieverfahren werden in der Regel in der onkologischen Strategie als Third- oder Fourth-Line-Therapie in der Palliativ-Situation eingesetzt. Die Effektivität ist nach Kriterien der evidenzbasierten Medizin hinreichend gesichert. In den Studien ist jeweils zu berücksichtigen, dass ein hohes Maß an Patientenselektion vorliegt. Das Nebenwirkungsspektrum und das methodisch-technische Komplikationsrisiko ist unter Beachtung der klinischen Einschlusskriterien gering.

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