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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Dezember 2018

Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab: Anhaltender Überlebensvorteil insbesondere beim Nicht-Plattenepithelkarzinom

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC (Second- und Further-Line)

Atezolizumab (Tecentriq®▼) ist beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) der erste zugelassene PD-L1-Inhibitor in der Europäischen Union und damit der erste Vertreter der nächsten Generation von Checkpoint-Inhibitoren. Mit einem signifikanten und anhaltenden Überlebensvorteil unabhängig vom PD-L1-Status hat Atezolizumab das Behandlungsspektrum beim vorbehandelten NSCLC erheblich erweitert und verbessert – insbesondere für Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie.
Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab ist beim NSCLC eine wichtige und gut verträgliche Option zur Verbesserung der Überlebenszeit sowie zur Kontrolle von tumorassoziierten Symptomen in der Zweitlinientherapie (1). Das zeigen die Daten der zulassungsrelevanten multizentrischen, offenen, randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie OAK (2). Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel (75 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen) oder Atezolizumab (1.200 mg Fixdosis i.v. alle 3 Wochen) bei zytotoxisch vorbehandelten Patienten (n=1.225) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.

Die Daten einer aktuellen Auswertung belegen den anhaltenden OS-Vorteil (Gesamtüberleben; OS) unter Atezolizumab unabhängig vom PD-L1-Status: Nach 2 Jahren lebten in der Intention-to-Treat-(ITT-)Population noch 31% der Patienten im Krebs-immuntherapie- vs. 21% im Chemotherapie-Arm (3).


Bei nicht-plattenepithelialer Histologie besonders wirksam

In dieser Analyse zeigten sich die höchsten OS-Raten für Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom: Nach Behandlung mit Atezolizumab lebten nach 2 Jahren noch 35% dieser Patienten – also mehr als jeder Dritte – vs. 24% unter Docetaxel (Abb. 1) (3). Bemerkenswert ist, dass sich der signifikante OS-Vorteil mit Atezolizumab, trotz einer hohen Rate an immuntherapeutischen Folgetherapien, im Kontroll-Arm, weiterhin abbilden ließ: So hatte mehr als die Hälfte der Patienten unter Docetaxel, die nach 2 Jahren noch am Leben war, nach Docetaxel-Versagen eine Krebsimmuntherapie erhalten (52,9% vs. 12,7% im Atezolizumab-Arm) (3).
 
Abb. 1: OAK-Studie: 2-Jahres-Überlebensraten zu Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom (mod. nach (3)).
Abb. 1: OAK-Studie: 2-Jahres-Überlebensraten zu Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom (mod. nach (3)).



2-Jahres-OS-Daten bestätigen Wirksamkeit der Primäranalyse

Die aktuellen 2-Jahres-Daten untermauern den Vorteil für Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom, wie er bereits in der präspezifizierten Primäranalyse der OAK-Studie (Follow-up mind. 21 Monate) gezeigt wurde (2). Diese Studienteilnehmer erreichten unter der Behandlung mit dem PD-L1-Inhibitor mit einem medianen OS von 15,6 Monaten im Vergleich zu 11,2 Monaten unter Docetaxel einen signifikanten OS-Vorteil und lebten im Median 4,4 Monate länger (95%-KI: 0,60-0,89; p=0,0015). Dies entspricht einer Reduktion des Sterblichkeitsrisikos um 27% (HR=0,73). Auch bei Patienten der ITT-Population ließ sich unter Atezolizumab vs. Docetaxel ein signifikanter Überlebensvorteil von median 4,2 Monaten nachweisen (13,8 vs. 9,6 Monate; HR=0,73; 95%-KI: 0,62-0,87; p=0,0003) (2). Der signifikante OS-Vorteil bestätigte sich dabei unabhängig vom PD-L1-Status.


Anhaltendes Ansprechen und gute Verträglichkeit

Die objektive Ansprechrate (ORR) der Population insgesamt war unter Atezolizumab und Docetaxel vergleichbar (14% vs. 13%) (2). Dagegen wurde unter dem Antikörper eine mehr als 10 Monate längere Dauer des Ansprechens (DOR) als unter der Taxan-Therapie erzielt (16,3 Monate vs. 6,2 Monate; HR=0,34; 95%-Kl: 0,21-0,55; p<0,0001).

Atezolizumab erwies sich in der OAK-Studie im Vergleich mit Docetaxel als die deutlich besser verträgliche Therapieoption (2). Unter der Gabe des PD-L1-Inhibitors traten weniger therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) vom Grad 3/4 auf als unter der Taxan-Chemotherapie (15% vs. 43%). Dabei war die Rate der spezifischen immunvermittelten AEs mit 1% Pneumonitis und jeweils 0,3% Kolitis und Hepatitis sehr gering (4) und bestätigen das gute Sicherheitsprofil des Antikörpers.


Fazit

Die Behandlung mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab zeigt im Phase-III-Studienvergleich mit Docetaxel auch nach mind. 2-jähriger Nachbeobachtungszeit einen signifikant anhaltenden Überlebensvorteil für vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Die höchsten OS-Raten konnten dabei Studienteilnehmer mit nicht-plattenepi-thelialer Histologie erzielen.
 
Ausblick: Kombinationstherapien beim NSCLC
Das Immunsystem und den Tumor verstehen

Bei einigen Tumortypen kann die Behandlung mit einer Immun-Monotherapie ausreichend sein. Jedoch profitieren Patienten nicht immer von einer Monotherapie: Bei diesen Patienten kann eine Kombinationstherapie ansetzen, um Tumoren in einen inflammatorischen Phänotyp zu konvertieren (5-8).

Ein möglicher Ansatz besteht darin, die Infiltration von Immunzellen z.B. durch das Prinzip der Antiangiogenese zu fördern und so das Tumormikromilieu immunmodulatorisch positiv zu beeinflussen, während durch Checkpoint-Inhibition die T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen den Tumor reaktiviert wird (9, 10). Bei einer Kombination mit Chemotherapie kann die zytotoxische Behandlung dabei die Antigenfreisetzung, die zum Priming naiver Zellen benötigt wird, fördern und so die Immunaktivität gegen den Krebs maximieren (5-8). Aktuell wird eine Vielzahl an Kombinationstherapien untersucht. Ziel ist es, durch die Kombination unterschiedlicher Wirkprinzipien synergistische Effekte zu erzielen.

Prof. Dr. Thomas Wehler im Video zur Rationalen hinter den Kombinationstherapien: www.roche.de/kombination2018
 
Warum Kombinationstherapien für bestimmte Patientengruppen heute schon einen Unterschied machen
 
Thomas Wehler
Prof. Dr. Thomas Wehler, Direktor Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Evangelisches Krankenhaus Hamm

„Rund ein Drittel der NSCLC-Patienten weist Lebermetastasen auf, der Verlauf der Erkrankung ist hier meist äußerst aggressiv. Lebermetastasen stellen medizinisch-therapeutisch eine der größten Herausforderungen dar. Wichtig ist hier ein schnelles Ansprechen zu erreichen, da die Erkrankung ansonsten „davonzulaufen“ droht. Studiendaten zeigen, dass diese Patienten von einer Kombination aus Chemotherapie und Angiogenese-Inhibition besonders profitieren können. Die Zukunft der Behandlung dieses nicht kleinen Patientenkollektivs kann die Gabe eines komplexeren Therapieregimes sein.“

 
Schütte
Prof. Dr. Wolfgang Schütte, Chefarzt Klinik für Innere Medizin II, Martha Maria-Krankenhaus, Halle

„Die eigenen Erfahrungen bestätigen, dass NSCLC-Patienten mit Lebermetastasen oft schlechter auf die Behandlung ansprechen, als mit anderen Metastasenlokalisationen. Zudem geht der Karnofsky-Index häufig schneller zurück, und die Patienten haben eine schlechte Prognose. Studiendaten bestätigen, dass dieses Patientenkollektiv von einer Kombination mit einem Angiogenese-Inhibitor und Chemotherapie profitieren kann. Zukünftig könnten sich hier komplexere Therapieregime anbieten.“


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen


▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 (0)7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 (0)6103 / 77- 1234).
Dr. Katrina Recker
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