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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Juni 2004 Lokal begrenztes Magenkarzinom: Multimodale Therapie

Florian Lordick und Hubert J. Stein, III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Univ.-Prof. Dr. C. Peschel), Chirurgische Klinik und Poliklinik (Univ.-Prof. Dr. Dr. hc. J.R. Siewert),Interdisziplinäres Tumortherapiezentrum am Klinikum rechts der Isar, TU Mü

Die alleinige chirurgische Resektion war bis vor kurzem die Standardtherapie des lokal begrenzten Magenkarzinoms. Diese Ansicht ist durch neuere Studiendaten ganz erheblich ins Wanken geraten und wird jetzt äußerst kontrovers diskutiert. Eine einheitliche Meinung zeichnet sich auch international noch nicht eindeutig ab. Ergebnisse der SWOG/Intergroup-Studie 0116 legen ein besseres Überleben für adjuvant radiochemotherapierte Patienten nahe. Die chirurgische Versorgung, insbesondere das Ausmaß der Lymphadenektomie war jedoch nach heutigem Kenntnisstand bei den behandelten Patienten unzureichend, was die Aussagekraft der Studie erheblich beeinträchtigt. Die Daten der britischen MAGIC-Studie legen nahe, dass in Zukunft die neoadjuvante Chemotherapie ein neuer Standard zur Behandlung des Magenkarzinoms sein wird. Die Nachbeobachtungszeit in dieser Studie ist allerdings noch kurz und daher sind die Überlebensdaten noch nicht reif. Daten weiterer randomisierter Studien stehen noch aus.
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Wichtige Fortschritte in der chirurgischen Therapie des Magenkarzinoms wurden während der letzten Jahrzehnte erreicht. Trotzdem bleibt die Prognose des Magenkarzinoms bescheiden. Drei Ursachen erklären diese Situation: Erstens ist in der westlichen Welt die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie nicht Teil anerkannter Krebsfrüherkennungsprogramme, so dass Magenkarzinome meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden (1). Zweitens liegt oft bereits in frühen Stadien eine lymphatische, eine intraperitoneale oder eine okkulte hämatogene Streuung vor. Drittens weisen Magenkarzinome eine nur mäßige Chemo- und Strahlensensibilität auf. Aus diesem spezifischen Grund blieb die Rolle adjuvanter und neoadjuvanter Therapie in Ergänzung zur chirurgischen Resektion bis zuletzt umstritten. Mit der Publikation der SWOG/Intergroup-Studie 0116 (2) und der Präsentation der ersten Überlebensdaten aus der britischen MAGIC-Studie (MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) (3) gibt es eine zunehmende Evidenz, dass Patienten von neoadjuvanter Chemotherapie oder adjuvanter Radiochemotherapie profitieren können.

Chirurgische Tumorresektion: Chancen und Limitationen
Es besteht kein Zweifel, dass beim Magenkarzinom ohne die chirurgische Resektion keine Heilung möglich ist. Nach jahrelanger Debatte über das Ausmaß der Lymphadenektomie (4, 5) zeichnet sich durch jüngst publizierte Daten nun doch ein Konsens ab. Für die ausgedehntere (D2) Lymphadenektomie besteht eine Überlegenheit im Vergleich zur limitierten (D1) Lymphadenektomie, vorausgesetzt die Splenektomie und Pankreaslinksresektion gehören nicht zum Regeleingriff und es besteht eine hinreichende Expertise, die D2-Lymphadenektomie ohne relevante Steigerung der postoperativen Morbidität und Letalität durchzuführen (6, 7, 8, 9, 10, 11). Beim Kardiakarzinom und subkardialen Karzinom (Adenokarzinom des gastro-ösophagealen Übergangs Typ 2 und Typ 3) (12) ist die transhiatal erweiterte Gastrektomie mit D2-Lymphadenektomie des unteren Mediastinums und D2-Lymphadenektomie das Verfahren der Wahl (13, 14, 15). Limitierte Resektionen bei Frühkarzinom und die Detektion des Sentinel-Lymphknoten sind in Evaluation befindliche therapeutische bzw. diagnostische Maßnahmen (16, 17, 18, 19).
Trotz aller Fortschritte in der chirurgischen Therapie und postoperativen chirurgischen Versorgung, die zu einer Senkung der postoperativen Letalität unter 2% an spezialisierten Zentren geführt hat (20) bleiben auch nach ausgedehnter Resektion und Lymphadenektomie die Heilungschancen limitiert und hängen vor allem vom pathologischen Tumorstadium ab. Während in der sogenannten deutschen Magenkarzinomstudie das 5-Jahresüberleben im pT2N0-Stadium nach D2-Lymphadenektomie mit 66,5% noch relativ günstig war, lag es im pT3N1-Stadium bei nur 21,2% (9). Für eine adäquate Behandlungsplanung, insbesondere mit Blick auf neoadjuvante Therapiestrategien auf der Grundlage relevanter prognostischer Faktoren, ist demzufolge ein äußerst gewissenhaftes klinisches Staging unverzichtbar. Dieses sollte neben der CT-Diagnostik zum Ausschluss von Fernmetastasen eine endoskopische Ultraschalldiagnostik zur Bestimmung der klinischen T-Kategorie umfassen (21, 22, 23). Eine Laparoskopie sollte zumindest dann obligat durchgeführt werden, wenn eine neoadjuvante Therapie im Rahmen klinischer Studien durchgeführt wird, weil nur dann eine klinisch inapparente Peritonealkarzinose ausgeschlossen werden kann (24). Der Wert der Fluordeoxyglucose-Positronenemissionstomographie ist begrenzt beim Magenkarzinom, da 41-63% der Tumoren vom nicht-intestinalen Typ nach Lauren nicht ausreichend dargestellt werden können (25, 26).
Bei Patienten mit Fernmetastasen und Patienten, bei denen eine komplette (R0) Resektion nicht gelingt, ist ein langfristiges Überleben äußerst selten. Deshalb werden in der Regel Patienten ohne Aussicht auf komplette Resektion nicht gastrektomiert. Bei jüngeren Patienten mit höchstens einer extragastralen Tumormanifestation allerdings scheint ein gewisser Stellenwert für palliative Resektionen zu bestehen (27).

Rationale für eine multimodale Therapie
Machbarkeit
Es besteht der Eindruck, dass der potenziellen Wirksamkeit einer adjuvanten Therapie eine schlechte Verträglichkeit gegenüber steht. Dies beruht auf dem passager eingeschränkten physischen Zustand der Patienten nach Gastrektomie. Der Gewichtsverlust während der ersten sechs postoperativen Monate liegt bei ca. 10% im Vergleich zum Ausgangsgewicht (28). Folglich treten vermehrt unerwünschte Nebenwirkungen während postoperativer Therapie auf. In der britischen MAGIC-Studie (3) konnte die vorgesehene postoperative Chemotherapie nur bei 57% der eingeschlossenen Patienten begonnen werden; bei nur 40% der Patienten konnte die Therapie vollständig durchgeführt werden.

Präoperative Therapie
Neoadjuvante Chemotherapie erwies sich beim Magenkarzinom in multiplen Phase-II-Studien und mittlerweile auch in Phase III (3) als machbar und sicher. Präoperative Konzepte bieten aus zwei weiteren Gründen zumindest theoretisch Vorteile gegenüber postoperativen Therapien: Erstens findet unter neoadjuvanter Therapie häufig eine Tumorverkleinerung („Downsizing“) statt, womit die Chancen auf eine komplette (R0) Resektion erhöht werden. Zweitens ist die neoadjuvante Chemotherapie der früheste Weg, die systemische Aussaat von Tumorzellen zu bekämpfen. Diese ist eine Ursache der eingeschränkte Langzeitprognose (29). Studien zum Rezidivmuster nach kurativer Gastrektomie zeigen, dass in nur 30-38% der Fälle ein alleiniges lokoregionales Rezidiv vorliegt, während bei der Mehrheit der Patienten Fernmetastasen oder kombinierte lokale und hämatogene Rezidive auftreten (4, 30). 0

Verlaufsbeurteilung während neoadjuvanter Therapie
Basierend auf den technischen Fortschritten der Diagnostik wurde zweifellos die Genauigkeit des klinischen Stagings verbessert. Andererseits sind die Verlaufsbeurteilung während einer neoadjuvanten Therapie und eine akkurate Responsebeurteilung weiterhin nicht zufriedenstellend. Klinische Evaluationskriterien, die bei metastasierter Erkrankung häufig eingesetzt werden, sind für lokale Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes nicht validiert (31). Der endoskopische Ultraschall, wenngleich akkurat zur Evaluation der T-Kategorie prätherapeutisch einsetzbar, ist unzuverlässig nach Vortherapie (32). Der Einsatz der FDG-Positronenemissionstomographie zur frühen Response-Evaluation während neoadjuvanter Chemotherapie beim Magenkarzinom ist sehr vielversprechend, befindet sich allerdings noch in einer frühen Phase der Evaluation und sollte unbedingt durch weitere Investigatoren überprüft werden (33). Einen sehr wertvollen Ansatz zur Abschätzung der Prognose stellt auch der Grad der histologischen Tumorregression nach neoadjuvanter Chemotherapie dar (34). Dieser steht naturgemäß aber erst nach Abschluss einer neoadjuvanten Therapie und Tumorresektion fest. Die histologische Regression könnte aber für die Weiterentwicklung neoadjuvanter Therapieprotokolle als ein wertvoller und rasch verfügbarer Surrogatparameter verwendet werden.

Ergebnisse neoadjuvanter Chemotherapie des Magenkarzinoms
Phase-II-Daten zeigten eindeutig die Machbarkeit neoadjuvanter Chemotherapie (Tabelle 1). In der Münchner Studie von Fink/Siewert erwies sich ein Tumoransprechen nach neoadjuvanter Chemotherapie als signifikanter Prognosefaktor (p=0,008). Responder hatten eine deutlich bessere Prognose mit einem medianen Überleben von 45,0 Monaten verglichen mit 19,1 Monaten gegenüber der Gesamtpopulation. 1
Auf dem Jahrestreffen der ASCO 2003 wurden die ersten Überlebensdaten der multizentrisch randomisierten MAGIC-Studie präsentiert (3). 503 Patienten mit mindestens Stadium II Magenkarzinom wurden randomisiert und erhielten entweder die alleinige Resektion oder präoperativ 3 Zyklen Chemotherapie (ECF-Schema: Epirubicin/Cisplatin/5-Fluorouracil), gefolgt von Resektion, gefolgt von postoperativ 3 Zyklen ECF. Ein größerer Anteil kleiner Tumoren und pT1/pT2 Tumoren fand sich nach Induktionschemotherapie. Damit stieg die Rate potenziell kurativer Resektionen (79% vs. 69%; p= 0,018, c2 Test). Leider sind bislang keine Daten betreffend des pathologischen Residualtumorstatus (R-Kategorie) verfügbar, so dass nicht feststeht, wieviele durch den Chirurgen als „kurativ“ eingeschätzte Eingriffe letztendlich doch eine mikroskopisch inkomplette (R1) Resektion darstellen.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren erweist sich das progressionsfreie Überleben bei neoadjuvant chemotherapierten Patienten als signifikant verlängert (Abb. 1; log rank p=0.002, Hazard Ratio = 0.7; 95% CI 0.56-0.88). Für das Gesamtüberleben beträgt die Hazard Ratio 0,8 zugunsten der perioperativen Chemotherapie. Allerdings erreicht diese Differenz angesichts der kurzen Nachbeobachtungszeit noch keine Signifikanz (Abb.2; p=0,063). Das 2-Jahresüberleben unterscheidet sich mit 48% für neoadjuvant therapierte Patienten versus 40% für nur resezierte Patienten. Es ist für die Interpretation der Daten allerdings kritisch anzumerken, dass in die Studie auch Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus eingeschlossen wurden (11%). Darüber hinaus wurden die Patienten präoperativ nicht obligat endosonographiert und diagnostisch laparoskopiert. Schließlich weisen die chirurgische Qualitätskontrolle und die pathologische Befunddokumentation Defizite auf. 2
Zusammengefasst ist die MAGIC-Studie die erste große und abgeschlossene randomisierte Multicenterstudie, die den Nutzen einer perioperativen, insbesondere neoadjuvanten Chemotherapie bei Magenkarzinom nachweist. Andererseits bestehen aufgrund einiger methodischer Schwächen der MAGIC-Studie, der noch kurzen Nachbeobachtungsdauer und der noch fehlenden Ergebnisse weiterer randomisierter Multicenterstudien gewisse Vorbehalte, bereits jetzt eine neoadjuvante Chemotherapie beim Magenkarzinom außerhalb kontrollierter Studien als Standardmaßnahme zu empfehlen.

Ergebnisse adjuvanter Therapie des Magenkarzinoms
Adjuvante systemische Therapie
In einer jüngst publizierten Metaanalyse über 21 Studien zum Stellenwert einer adjuvanten systemischen Therapie des Magenkarzinoms zeigte sich ein Überlebensvorteil für behandelte Patienten. In dieser, wie auch in anderen Analysen war der Vorteil allerdings beschränkt auf asiatische Studien. Studien, die in der westlichen Welt durchgeführt wurden, zeigten keinen Vorteil für adjuvante Chemotherapie. Die Autoren der erwähnten Metaanalysen schlussfolgern deshalb, dass eine adjuvante Chemotherapie nicht als Routine außerhalb klinischer Studien empfohlen werden kann (35, 36, 37). Interessanterweise zeigte sich in einer Subgruppenanalyse einer randomisierten italienischen Multicenterstudie für Patienten mit regionaler Lymphknotenmetastasierung (>6 befallene Lymphknoten) ein klinisch bedeutsamer Vorteil (5-Jahres-Überleben 42% vs. 22%) für eine adjuvante Chemotherapie (38). Diese Subgruppenanalyse alleine rechtfertigt allerdings noch keine weitreichenden therapeutischen Konsequenzen. 3
Adjuvante intraperitoneale Therapie
Weitgehend ungelöst ist auch das Problem der Peritonealkarzinose beim Magenkarzinom. Unter kontrollierten Studienbedingungen erwies sich intraperitoneale Chemotherapie zur Verhinderung eines peritonealen Rezidivs als weitgehend ineffizient (Tabelle 2). Neuere Ansätze wie die intraperitoneale Applikation monokolonaler gegen EpCam gerichteter, bispezifischer Antikörper sind Gegenstand laufender klinischer Untersuchungen.

Adjuvante Radiochemotherapie
Der überzeugende Überlebensvorteil nach adjuvanter Radiochemotherapie (Abb. 3) (2), der sich in der SWOG/ Intergroup-Studie 0116 zeigte, wird eingeschränkt durch die Tatsache, dass die Patienten nach heutigem Kenntnisstand unzureichend operiert wurden. 54% der Studienpatienten erhielten weniger als eine standardisierte D1-Lymphadenektomie. Es überrascht von daher nicht, dass Patienten mit inadäquater, lokaler chirurgischer Therapie von der Hinzunahme eines weiteren lokal wirksamen Therapieverfahrens, nämlich der Strahlentherapie, profitieren können (Tabelle 3). Das 3-Jahres-Überleben der multimodal therapierten Patienten ist mit 50% nicht besser als bei allein resezierten Patienten aus anderen, chirurgisch qualitätskontrollierten Multicenterstudien (4, 9). Bevor eine adjuvante Radiochemotherapie deshalb als neue Standardtherapie des resezierten Magenkarzinoms empfohlen werden kann, müssen die Vorteile in einer Studie mit zeitgemäßer chirurgischer Resektionstechnik und Qualitätskontrolle reproduziert werden (39, 11). 4
Zusammengefasst wird die Rolle der adjuvanten Therapie weiterhin kontrovers und, zumindest in Deutschland, als nur fraglich wirksam diskutiert, solange eine sachgerechte chirurgische Resektion durchgeführt wird. Nach unzureichender Lymphadenektomie, was selbstverständlich die absolute Ausnahme darstellen sollte, kann auf der Grundlage der Daten der SWOG/Intergroup-Studie 0116 eine adjuvante Radiochemotherapie als wirksam bezeichnet werden. Für adäquat lymphadenektomierte Patienten hingegen stellt die adjuvante Radiochemotherapie bislang eine nicht gesicherte Indikation dar und sollte nur im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz gebracht werden.

Perspektiven
Auch wenn die jüngsten Daten das Konzept der multimodalen Therapie beim Magenkarzinom unterstützen, bleiben wichtige Fragen offen: Welche Subgruppen mit Blick auf Tumorstadium, histologischen Subtyp und Tumorlokalisation ziehen einen relevanten Vorteil aus einer neoadjuvanten oder postoperativen Therapie? Werden wir in der Lage sein, auf der Basis zuverlässiger prognostischer und prädiktiver Merkmale in absehbarer Zukunft die richtigen Patienten für multimodale Therapien zu selektionieren? Kennen wir die optimalen Behandlungsschemata? 5
Mit der Verfügbarkeit von Docetaxel, Oxaliplatin und Irinotecan, die vielversprechende Aktivitäten beim fortgeschrittenen Magenkarzinom gezeigt haben (siehe Beitrag in diesem Heft), entsteht sicherlich die Erfordernis für aktivere oder zumindest besser verträgliche neoadjuvante Therapieprotokolle. Dasselbe gilt für die verbesserten Techniken der Bestrahlungsplanung und Radiotherapie.
Vermutlich bringt die Zukunft Therapiestrategien, die auf das Individuum zugeschnitten sind. Erste Daten legen nahe, dass Genprofilanalysen eine Schlüsseltechnologie in diesem Zusammenhang sein könnten (40). Ein besseres Verständnis der Tumorbiologie könnte helfen, die richtigen Patienten für eine Therapieintensivierung zu selektionieren und gleichzeitig bei anderen Patienten eine Übertherapie zu vermeiden.

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Dr. med. Florian Lordick

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