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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. August 2013 Lohn der Geduld - Reduziertes Risiko eines späten Rezidivs bei 10-jähriger Tamoxifen-Gabe

49th ASCO Annual Meeting 2013 - Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom

Ein Problem in der Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (ER+) Mammakarzinoms mit Tamoxifen ist das späte Rezidiv, welches häufig erst 5 Jahre nach der Therapie auftritt. Diese Problematik blieb auch mit Verbesserung der adjuvanten Therapie durch Aromatasehemmer und Trastuzumab bestehen. Vor annähernd 20 Jahren wurde die aTTom-Studie begonnen, um bei einem großen Patientenkollektiv zu prüfen, ob das Rezidivrisiko mit einer 10-jährigen im Vergleich zur üblichen 5-jährigen Tamoxifen-Gabe gesenkt werden kann.

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Mehrere Studien untersuchten die Gabe von Tamoxifen über 5 Jahre hinaus, mit unterschiedlichen Ergebnissen: Die ECOG-Studie mit 194 Patientinnen kam zu dem Ergebnis, dass Patientinnen von der Fortführung der Tamoxifen-Therapie über 5 Jahre hinaus vielleicht profitieren (1). Die beiden Studien Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial (2) mit 342 Patientinnen und NSABP B-14 (3) mit 1.152 Patientinnen zeigten keinen Vorteil für eine verlängerte Tamoxifen-Therapie. In die aktuell im Lancet veröffentlichte ATLAS-Studie (4) waren 12.894 Frauen mit frühem Brustkrebs eingeschlossen. Für die 6.846 HR+ Patientinnen wurde eine Risikoreduktion in Bezug auf Progress und Mortalität, hauptsächlich ab 10 Jahre nach Therapie, beobachtet.

Auf dem ASCO 2013 präsentierte Richard G. Gray nun die Daten der aTTom-Studie, die bei 6.953 Patientinnen eine 5-jährige gegen die 10-jährige Tamoxifen-Gabe verglich. In dieser Studie war für 60% der Frauen der Hormonrezeptorstatus unbekannt, 40% waren ER+. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren 723 Rezidive (10 Jahre Tamoxifen) vs. 888 Rezidive (5 Jahre Tamoxifen) aufgetreten. Das Rezidivrisiko war in den ersten 5 Jahren nach Randomisierung für beide Studienarme identisch und erst im Zeitraum von 7-9 Jahren nach Randomisierung wurde ein Vorteil für die 10-jährige Applikation beobachtet. Das Gesamtüberleben, basierend auf 404 vs. 452 Brustkrebs-bezogenen Ereignissen, war nach 10-jähriger Tamoxifen-Gabe verlängert (RR=0,88; p=0,06), die Kaplan-Meier-Kurven separierten aber erst spät, ab dem 8. Jahr, mit nachgewiesenem Benefit ab der Periode 10-14 Jahre nach Randomisierung. Nicht Mammakarzinom-bezogen verstarben 481 vs. 487 Patientinnen (RR=0,95; p=0,4), die Gesamt-Mortalität betrug 885 versus 939 Ereignisse (RR=0,94; p=0,2) und war zwischen den beiden Studienarmen erst nach dem 10. Jahr nach Randomisierung signifikant verschieden (p=0,016).

Das größte Risiko einer längeren Tamoxifen-Gabe war die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms, welches mit 2,9% vs. 1,3% (RR=2,2; p<0,0001) signifikant häufiger bei Frauen im 10-Jahre-Tamoxifen-Arm auftrat. Die Mortalität aufgrund eines Endometriumkarzinoms betrug 1,1% vs. 0,6% (RR=1,83; p=0,02).

Die gepoolten Daten der ATLAS- und der aTTom-Studie bestätigen den fehlenden Profit einer 5 Jahre längeren Tamoxifentherapie bezüglich der Brustkrebsmortalität in den Jahren 5-9 nach Randomisierung (RR=0,97), zeigen aber in den Jahren 10+ eine signifikante Risikoreduktion von 25% (RR=0,75; p=0,00004) und über alle Jahre zusammengenommen immerhin noch eine Risikoreduktion von 15%, die in der Meta-Analyse statistische Signifikanz erreicht (RR=0,85; p=0,001). Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben zeigt sich für die Meta-Analyse mit 17.477 Patientinnen kein Unterschied in den Jahren 5-9 (RR=0,99), wohl aber nach 10 Jahren (RR=0,84; p=0,0007) und auch insgesamt über alle Jahre (RR=0,91; p=0,008).

Damit treten ATLAS und aTTom gemeinsam den "Beweis jenseits begründeten Zweifels" an, dass die fortgesetzte Gabe von Tamoxifen über weitere 5 Jahre das Rezidivrisiko für die nachfolgenden Jahre reduziere, folgerte Gray. Betrachte man den Effekt von 10 Jahren Tamoxifen gegenüber gar keiner Tamoxifen-Gabe würde die Brustkrebsmortalität um ein Drittel in der ersten Dekade und um die Hälfte in der zweiten Dekade reduziert.

Die Diskutantin Ann H. Partridge vom Dana-Farber Cancer Institute, Boston/USA, unterstrich diese Ergebnisse, warnte allerdings davor, dass auch geringe Nebenwirkungen mit der Zeit zum Problem werden könnten und dass die Compliance der Patientinnen bekanntermaßen bereits über eine 5-jährige Therapiedauer stark nachlasse. Für die tägliche Praxis müsse zwischen 3 Gruppen von Frauen unterschieden werden: 1. postmenopausalen Brustkrebspatientinnen, die nach 5 Jahren Tamoxifen mit einem Aromatasehemmer (AI) beginnen können (cave - bei den AI gibt es keine Evidenz für den Profit einer Gabe über 5 Jahre hinaus!), 2. Patientinnen, die innerhalb der nächsten 5 Jahre in die Menopause eintreten und somit nach 5 Jahren Tamoxifen-Therapie ebenfalls auf einen AI wechseln, bei anhaltender Eierstockfunktion nun aber mit Tamoxifen weiterbehandelt werden könnten und 3. prämenopausalen Frauen, bei denen nun die Möglichkeit besteht, Tamoxifen über die 5 Jahre hinaus weiterzugeben. Für alle Patientinnen gelte, dass je nach individueller Situation der Abbruch oder die Unterbrechung der Tamoxifengabe erwogen und mit der Patientin diskutiert werden solle.

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Literaturhinweise:
(1) Tormey DC et al. JNCI 1996;88:1828-33.
(2) Stewart et al. JNCI 2001;93:456-62.
(3) Fisher B et al. JNCI 2001;93:684-90.
(4) Davies C et al. Lancet 2013; 381:805-16.

Gray RG, et al. ASCO 2013, Plenary Session, Abstr. #5


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