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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019
Seite 3/3

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Fallbeispiele

Zwei Fallbeispiele von NSCLC-Patienten sind in Abbildung 2 gezeigt. In beiden Fällen wurden nach Diagnose des Adenokarzinoms der Lunge in der FFPE-Gewebebiopsie aktivierende Primärmutationen im EGFR-Gen nachgewiesen, die eine Indikationsstellung für eine EGFR-TKI-Therapie darstellen. In Fall 1 (Abb. 2A) die Punktmutation EGFR L858R in Exon 21, in Fall 2 (Abb. 2B) eine Deletion in Exon 19 von EGFR. Im Verlauf wurde bei beiden Patienten etwa 12 Monate nach Gewebebiopsie die erste Liquid Biopsy durchgeführt. Bei Fall 1 ist nach initialer EGFR-TKI-Therapie nur ein geringer Anteil mutierter Allele einer Tumorläsion mit der EGFR-L858R-Mutation nachweisbar. Allerdings zeigt sich im Verlauf in der zweiten Liquid Biopsy 5 Monate später ein klinischer Progress, mit deutlichem Anstieg der Frequenz der Allele mit EGFR-L858R-Mutation sowie ein kleiner Anteil von Allelen mit der TKI-Resistenzmutation EGFR-T790M. In Fall 2 konnten in der ersten Liquid Biopsy im Rahmen der Detektionsgrenze keine mutierten EGFR-Allele nachgewiesen werden. Bei der zweiten Liquid Biopsy 4 Monate später sind mutierte Allele in etwa gleicher Frequenz mit EGFR Exon 19-Deletion sowie der TKI-Resistenzmutation EGFR-T790M nachweisbar. Für die Indikationsstellung einer Therapie mit dem EGFR-TKI der dritten Generation Osimertinib bedeutet dies für Fall 1, dass möglicherweise nur ein kleiner EGFR-T790M-positiver Subklon der Tumorläsionen unter dieser Therapie zielsicher angegangen werden kann. In Fall 2 wäre aufgrund des gleichgewichteten Anteils mutierter EGFR Exon 19-Deletion und EGFR-T790M Allele molekularpathologisch durch eine Therapieadaption für die gesamte Tumormasse eine Wirksamkeit denkbar.
 
Abb. 2: Fallbeispiele für NSCLC-Patienten mit therapierelevanten EGFR-Primärmutationen. A) Fall 1 mit Punktmutation EGFR Exon 21 L858R, B) Fall 2 mit EGFR Exon 19 Deletion. Bei beiden Patienten wurden im Therapieverlauf jeweils 2 Liquid Biopsy Untersuchungen durchgeführt.
Abb. 2: Fallbeispiele für NSCLC-Patienten mit therapierelevanten EGFR-Primärmutationen.


Zusammenfassung

Als minimal-invasives Verfahren stellt die Liquid Biopsy eine Ergänzung zur FFPE-Gewebeprobe dar und ist im Gegensatz zur Gewebebiopsie für den Patienten mit nahezu keiner Belastung verbunden. Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC unter EGFR-TKI-Therapie können von einer frühzeitigen Erkennung möglicher Resistenzmutationen und einer Anpassung der EGFR-TKI-Therapie profitieren. Hierfür bietet sich ein Verlaufsmonitoring mittels Liquid Biopsy in regelmäßigen Zeitabständen von z.B. 3 Monaten an. Bei Patienten mit ausgedehnt metastasierten Tumoren lassen sich durch eine Liquid Biopsy Mutationen erfassen, die nur in einer oder einem Teil der Einzelmetastasen vorhanden sind und gegebenenfalls (noch) nicht im Gewebe des Primärtumors vorhanden waren.

Für die molekularpathologische Diagnostik von Mutationen in cfDNA gewinnt das NGS als hochsensitives Multiplex-Verfahren zunehmend an Bedeutung, insbesondere durch die Möglichkeiten, bisher unbekannte Resistenzmechanismen zu identifizieren. So können sich aus einem Tumormutationsprofil einer NGS-Analyse mittels Liquid Biopsy möglicherweise auch neue Therapieansätze für eine zielgerichtete Krebstherapie eröffnen. Für die Mutationsdiagnostik auf Basis von FFPE-Gewebeproben werden NGS-basierte Verfahren bereits zertifiziert und qualitätsgesichert in der Krankenversorgung eingesetzt. Durch die umfassende Validierung und Qualitätssicherung im Rahmen der molekularpathologischen Diagnostik können Anwendungen für die Liquid Biopsy und Testverfahren auf cfDNA-Basis aus der Forschung in die klinische Routine übertragen werden.


Interessenkonflikte: Martin Werner erhielt Reisekostenübernahmen von Roche. Silke Laßmann erhielt finanzielle Zuwendungen von AstraZeneca und Novartis.

 
Tamara Werner Dr. rer. nat. Tamara Werner

Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Klinische Pathologie
Breisacher Str. 115A
79106 Freiburg im Breisgau

Tel.: 0761/27080240
E-Mail: t.werner@dkfz.de



 
Apl.-Prof. Dr. Silke Laßmann (BSc., PhD.) Apl.-Prof. Dr. Silke Laßmann (BSc., PhD.)

Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Klinische Pathologie
Breisacher Str. 115A
79106 Freiburg im Breisgau

Tel.: 0761/27080620
E-Mail: silke.lassmann@uniklinik-freiburg.de



 
Prof. Dr. med. Martin Werner Prof. Dr. med. Martin Werner

Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Klinische Pathologie
Breisacher Str. 115A
79106 Freiburg im Breisgau

Tel.: 0761/27080060
E-Mail: pathologie.direktion@uniklinik-freiburg.de


























 
ABSTRACT

T. V. Werner, S. Laßmann, M. Werner, Institut für Klinische Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg & Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Freiburg, und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg.
 

As a complementary technique to the analysis of tissue biopsies, minimally invasive liquid biopsies add additional information for precision oncology, such as comprehensive mutation profiling of heterogeneous tumors and metastases or early monitoring of therapy resistance, tumor recurrence and residual disease. Currently, liquid biopsy based analysis of cfDNA from blood shows the most promising potential for medical care. Technological progress has improved the sensitivity of detection of mutations with very low allele frequencies as well as multiplex screening and detection for case specific unknown mutations in cfDNA. However, there is still a necessity for tight validation of preanalytical issues in sample collection and processing, which ultimately affect interpretation of liquid biopsy results and their medical implementation.
 

Keywords: Liquid biopsy, mutation profiling, cfDNA
 
 

Literatur:

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