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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Oktober 2015 Lenalidomid/Dexamethason – ein idealer Kombinationspartner für viele Substanzen

15th International Myeloma Workshop (IMW) 2015

Die direkten und vielfältigen immunologischen Wirkmechanismen machen IMiDs zu wichtigen Kombinationspartnern. Lenalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason zusammen mit einem Proteasominhibitor zählen zu den derzeit wirksamsten Kombinationen beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom (rrMM). Als sehr interessant bezeichnete Kenneth C. Anderson, Boston, USA, auch die Kombination mit monoklonalen Antikörpern.

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Die immunmodulierenden Substanzen (IMiDs) wirken über viele verschiedene Wege. Neben einer direkten Wirkung auf Myelomzellen, die zur Apoptose führt, und der Wechselwirkung zwischen Myelom- und Knochenmarkstromazellen besteht eine Wirkung auf das Immunsystem. IMiDs stimulieren NK(natural killer)-, NKT-Zellen und T-Zellen, und kürzlich wurde nachgewiesen, dass sie regulatorische T-Zellen (Tregs) herunterregulieren, berichtete Anderson. Ein ebenfalls neu entdecktes Target der IMiDs Lenalidomid und Pomalidomid ist Cereblon (CRBN). Dabei handelt es sich um einen Teil eines zellulären Proteinkomplexes. Die Bindung der IMiDs an diesen Komplex triggert die Degradation der Transkriptionsfaktoren Aiolos und Ikaros und führt zur IL2-Expression, erklärte Anderson.

Wegen der Wirkung der IMiDs auf das Immunsystem ist die Kombination mit anderen immunologisch wirkenden monoklonalen Antikörpern wie Elotuzumab oder Daratumumab sehr interessant und vielversprechend, sagte Anderson. So bindet beispielsweise der monoklonale Antikörper Elotuzumab an den Rezeptor SLAM7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule F7), der sich sowohl auf NK- als auch auf Myelomzellen befindet, nicht jedoch auf anderen Zellen im Körper. Dieser monoklonale Antikörper markiert die Myelomzellen und aktiviert NK-Zellen, welche die markierten Myelomzellen wiederum besser erkennen können. Die Arbeitsgruppe von Tai et al. wies 2008 nach, dass die Vorbehandlung von Myelomzellen mit Lenalidomid die Elotuzumab-vermittelte ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) erhöht. In einer Phase-III-Studie, die kürzlich im New England Journal of Medicine publiziert wurde (1), verringerte sich mit der Dreifachkombination aus Elotuzumab, Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) das Risiko einer Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu Rd um 30%. Die 1- und 2-Jahres-PFS-Raten erhöhten sich auf 68% vs. 57% und 41 vs. 27% im Rd-Arm.

Eine weitere interessante Substanz ist der CD38-Antikörper Daratumumab, sagte Anderson. Mit Daratumumab konnte auch als Einzelsubstanz in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit rrMM eine Ansprechrate von 36% erreicht werden (2). Wiederum erhöht Lenalidomid die Anti-Tumoraktivität. Eine Vorbehandlung mit Lenalidomid steigerte die Tumorzell-Lyse deutlich (3). Ein weiterer potentieller Kombinationspartner ist der CD38-Antikörper SAR650984.

Lenalidomid ist nicht nur ein wichtiges Mitglied im Antikörper-Team, sondern ein aussichtsreicher Kombinationspartner für Immunotoxine. Die Substanz BT-062 (Indatuximab Ravtansine) ist ein Antikörper-Wirkstoffkonjugat zur Behandlung von CD38-exprimierenden Tumoren wie das Multiple Myelom. Inzwischen würde es auch erste Hinweise auf den Vorteil einer Kombination mit Vakzinen und CAR T-Zellen geben. Ein geeignetes Target für CAR-T-Zellen sei z.B. BCMA (B-cell maturation antigen), das selektiv auf reifen B-Zellen und Plasmazellen exprimiert wird (4). Damit sind die Kombinationsmöglichkeiten aber noch nicht erschöpft. Denn es besteht auch eine Synergie mit Checkpoint-Inhibitoren. „Kombinierte Immuntherapieansätze sind die Zukunft“, so das Fazit von Anderson.

(as)

Quelle: Symposium „The Role of Immunomodulators in the Future Landscape of Multiple Myeloma“, 15th International Myeloma Workshop, 25.09.2015, Rom; Veranstalter: Celgene

Literatur:

(1) Lonial S et al. NEJM 2015:373:621-31.

(2) Lokhorst H et al. NEJM 2015:373:1207-19.

(3) DeWeers M et al. J Immunol 2011:186:1840-48.

(4) Tai Y et al. Blood 2014:123:3128-38.


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