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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2005 Lebermetastasen des Mammakarzinoms: Transarterielle Chemoperfusion, Chemoembolisation, Laserinduzierte Thermotherapie (LITT)

Thomas J. Vogl, Martin Mack, Thomas Lehnert, Katrin Eichler, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt.

Differenziert nach dem Ausprägungsmuster von Lebermetastasen wird die regionale Chemotherapie in Form der Chemoembolisation und Chemoperfusion vorgestellt. Die Vorteile der lokalen Chemotherapie und Embolisation liegen dabei in einer guten lokalen Ansprechrate bei rein hepatischem Befallsmuster. Zudem können durch die lokoregionale Chemoembolisation große Lebertumoren verkleinert und damit ggf. einer Operation oder Thermoablation zugeführt werden. An thermoablativen Verfahren werden die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) und die Radiofrequenzablation (RF) vorgestellt und deren Einsatz bei oligonodulären Lebermetastasen mit einer Zahl <= 5 und einem Durchmesser <=5 cm diskutiert.
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Das Mammakarzinom hat ein hohes Metastasierungspotential insbesondere beim Befall von Organsystemen wie Knochen, Lunge und Leber. Insgesamt weist das Vorliegen von Lebermetastasen des Mammakarzinoms auf die Dissemination des Tumors – in der Regel mit einer reduzierten Prognose – hin, auch wenn die Metastasierung auf ein Organ begrenzt ist. Bei etwa 5-12% der Fälle mit fortgeschrittenem Mammakarzinom findet sich eine auf die Leber begrenzte Metastasierung. Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen des Mammakarzinoms [1,2] wird derzeit immer noch kontrovers diskutiert. Einzelne Studien zeigen, dass durch die Leberresektion jeweils eine Überlebensverlängerung erzielt werden kann [3-6]. Die Prognose nach chirurgischer Entfernung hängt dabei auch ab von der Größe und Anzahl der Metastasen und dem Intervall zwischen der Behandlung des Primärtumors und der Leberresektion sowie der Existenz extrahepatischer Metastasen [7-11].
Lokale Therapieverfahren müssen differenziert werden nach dem lokoregionären und vaskulären Einsatz, wie z.B. der lokalen interarteriellen Chemoperfusion und der interarteriellen Chemoembolisation. Hinzu kommen lokale Therapien wie die laserinduzierte Thermotherapie (LITT), die Radiofrequenzablation (RF) und die perkutane Ethanolinstallation (PEI) [12-18]. Mit den bisherigen Daten konnte gezeigt werden, dass mittels dieser perkutanen Verfahren eine Ortskontrolle der Lebermetastasen erzielt werden kann mit einer geringen Nebenwirkungsrate und einer hohen positiven Tumorkontrollrate. Im folgenden sollen die Techniken der transarteriellen Chemoperfusion, der Chemoembolisation und der thermischen Ablation mit LITT vorgestellt werden.

Technik der lokoregionalen Chemoperfusion und Chemoembolisation
Die transarterielle Chemoperfusion oder Embolisation wird ambulant in palliativer Intention über eine perkutan eingebrachte 5F-Schleuse in die A. femoralis durchgeführt. Nach Übersichtsangiographie werden selektiv die die Leber versorgenden Arterien angiographisch dargestellt und superselektiv mittels 4F-Kathetern sondiert. Bei peripherer Lage der Metastasen werden die regionalen Arterien mittels 3F-Mikrokathetern sondiert und die Position kontrolliert. Bei der Chemoperfusion werden die Zytostatika intraarteriell über einen Perfusor über einen Zeitraum von 60 Minuten appliziert. Bei der transarteriellen Chemoembolisation werden die Zytostatika direkt lokal appliziert unter zusätzlicher intraarterieller Applikation von Lipiodol als Embolisationsmaterial. Nach Injektion dieser Substanzen wird zusätzlich regional das arterielle Stromgebiet temporär mittels resorbierbarer Mikrosphären okkludiert. Als Zytostatika kommen Mitomycin (7mg/m2 Körperoberfläche (KO)), Gemcitabine (1500 mg/m2 KO), und in Einzelfällen Cisplatin (50 mg/m2 KO) zum Einsatz. 0

Laserinduzierte Thermotherapie (LITT)
Mit der LITT steht eine photothermische Tumordestruktionstechnik zur Verfügung, die es erlaubt, solide Tumorkonfigurationen innerhalb parenchymatöser Organe zu zerstören. Um der Zielstellung der Tumorkoagulation gerecht zu werden, muss ein angenähert sphärisches Gewebevolumen gleichmäßig erhitzt werden können. Deshalb sind Applikationssysteme definierter Raum-Abstrahlcharakteristik entwickelt worden, die an ihrem distalen Ende derart präpariert sind, dass sich eine gleichmäßige zirkumferente Abstrahlung ergibt. Mit den herkömmlichen Applikatoren können annähernd kugelförmige Koagulationszonen mit einem Durchmesser von 20-25 mm erzielt werden. 1

Applikationstechniken
Die perkutan applizierbaren Applikationssysteme bestehen aus einem „Scattering dome“-Applikator, einem Schleusensystem sowie aus einem thermostabilen Hüllkatheter, über den der LITT-Applikator steril und beliebig positionierbar ist. Durch Weiterentwicklung des gespülten Applikationssystems gelingt eine deutliche Vergrößerung der induzierbaren Nekrose und damit eine Therapieoptimierung. Das aktuell gebräuchliche System besteht aus einem 9 French Schleusensystem mit speziellen Markierungen sowie einem 7 French Hüllkatheter mit gespültem Doppellumen. Neben einzelnen Applikatoranwendungen kommen auch Mehrfach-Anwendungen (Multiapplikationen) zum Einsatz. Dabei werden mindestens 2 bis maximal 5 Applikatoren parallel in eine oder mehrere Läsionen geführt und simultan betrieben. Voraussetzung ist die entsprechende Anzahl von Lasergeräten oder Strahlenteilern. Dadurch kann die Therapie von größeren malignen Prozessen zeitlich wesentlich verkürzt werden. Aktuell beträgt die durchschnittliche Interventionszeit in unserem Institut etwa 60 Minuten pro Patient. An einem Interventionstag werden bis zu 12 Patienten behandelt.

Therapiemonitoring
Möglichst alle Tumorzellen inklusive eines Sicherheitssaumes von 5 bis 10 mm müssen dem koagulativen Effekt ausgesetzt sein. Gleichzeitig ist zu berücksichtigen, dass sich in unmittelbarer Umgebung eines Tumors einerseits weitere sensible Strukturen befinden können, die nicht geschädigt werden dürfen, andererseits aber auch Gefäße durch ihren Blutfluss einen starken Wärmeabtransport verursachen. Damit ergibt sich die Notwendigkeit eines effektiven Monitoringverfahrens. Nach bisherigen Erfahrungen stellen die Magnetresonanztomographie (MRT) und die MR-Thermometrie (MRTE) das optimale bildgebende Verfahren zum Therapiemonitoring dar. Dies beruht auf mehreren Faktoren, wie der multiplanaren Darstellung und dem hohen Weichteilkontrast der MRT. Da zahlreiche bildcharakterisierende MRT-Parameter temperaturabhängig sind, können Sequenzen, welche diese Parameter betonen, prinzipiell zur nicht-invasiven Temperaturmessung benutzt werden. Vor und nach LITT dient ein Messprotokoll von T1- und T2-gewichteten Sequenzen der Therapieentscheidung und der Therapiekontrolle (Abb. 1,2). 2

Patienten
Einschlusskriterien:
- Primärtumor muss vollständig reseziert sein
- Metastasengröße ≤ 5 cm im Durchmesser
- Anzahl der Läsionen ≤ 5
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten nach mündlicher und schriftlicher Aufklärung mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff
- Volles Bewußtsein und vollendetes 18. Lebensjahr
- Dignität der Läsion muss bioptisch, bildmorphologisch und klinisch verifiziert sein

Ausschlusskriterien:
- Vorliegen extrahepatischer und extrapulmonaler Metastasierung
- Absolute Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung
- Gerinnungsparameter unterhalb der Normwerte

Ergebnisse
Im Zeitraum von 2000 bis 2004 wurden insgesamt 300 Patientinnen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms behandelt mit der Indikationsstellung neoadjuvante Therapie oder geplante Thermoablation mit LITT (n=98), palliative Intention zur Reduktion der Tumorlast und der klinischen Symptomatik (n=110) sowie zum Ziel einer Tumorkontrollrate. Insgesamt konnten alle Interventionen repetitiv mit mindestens drei Therapien pro Patientin ohne signifikante klinische Komplikationen durchgeführt werden. Als Nebenwirkung wurde innerhalb der ersten 3 Tage Übelkeit bei 25% der Patientinnen und allgemeine Abgeschlagenheit bei 30% der Patientinnen beobachtet. Ernstere Komplikationen wie Nachblutungen, Organversagen oder Abszedierungen wurden nicht beobachtet.
Die transarterielle Chemoperfusion wurde in der Regel initial bei hoher Tumorlast in palliativer und symptomatischer Indikation durchgeführt. Dabei konnte eine Reduktion der Tumorlast bei 70% der Patientinnen erzielt werden, bei 20 Patientinnen eine signifikante Größenvolumenreduktion. Bei 14% kam es trotz der lokalen Therapie zu einem weiteren Progress der hepatischen Läsionen.
Mittels Chemoembolisation konnte bei 42% ein Downsizing der oligonodulären Metastasierung bei Indikation vor thermischer Ablation erzielt werden. Damit konnte bei insgesamt 98% der Patientinnen im Anschluss eine MR-gesteuerte LITT durchgeführt werden. Die lokoregionale Chemotherapie bestand dabei aus einer Kombination von Mitomycin und Gemzitabine.
Für die perkutane, ambulante, laserinduzierte Thermotherapie wurde die lokale Tumorkontrollrate mittels kontrastmittelverstärkter und nativer MRT 3, 6 und 12 Monate nach der LITT-Behandlung bestimmt. Dabei lag die Tumorkontrollrate bei insgesamt 96%. Tumorrezidive fanden sich bei Metastasen > 4 cm im Durchmesser. Nach Kaplan-Meier evaluierte Überlebensraten errechnen eine mittlere Überlebenszeit von 4,9 Jahren (Median: 4,3 Jahre) und 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 96%, 80% und 41%. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Überlebensrate bei Patientinnen mit 1 oder 2 Metastasen gegenüber Patientinnen mit 3 oder 4 Metastasen oder Patientinnen mit 5 Metastasen.

Diskussion
Brustkrebs ist derzeit nach dem Bronchialkarzinom die zweithäufigste Todesursache an Krebserkrankungen bei Frauen und die häufigste Krebsform der Frauen abgesehen von dem Nicht-Melanom-Hautkrebs.
Nach der WHO werden in diesem Jahr weltweit 1,2 Millionen Frauen die Diagnose Brustkrebs erhalten. Insgesamt sind alle Körperregionen befallen. Die häufigsten Regionen stellen metastatische Infiltrationen von Knochen, Lunge und Leber dar. 12% der Patientinnen entwickeln Metastasen, die ausschließlich auf die Leber begrenzt sind.
Die mittlere Überlebensrate von nicht-behandelten Frauen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms beträgt ca. 4 bis 8 Monate [19]. Die systemische Chemotherapie alleine zeigt wenig Wirkung [20,21]. Schneebaum et al. konnten zeigen, dass die mediane Überlebensrate bei Patientinnen, die mit regionaler Chemotherapie behandelt wurden (27 Monate), signifikant höher war als bei den Patientinnen, die mit systemischer Therapie behandelt wurden (5 Monate). Die regionale Chemotherapie setzte sich zusammen aus 5-FU, Adriamycin, Methotrexat und Cytoxan [22]. Allerdings konnten andere Autoren nicht den Nachweis erbringen, dass regionale Behandlungen (intraarterielle Chemotherapie via A. hepatica) die Überlebensrate verbessern, aber die Patientinnen sprachen besser darauf an und die Komplikationsrate war relativ gering [23]. Die mittlere Überlebensrate (4 bis 17 Monate) stieg allerdings nicht an [20,21].
Die Anthrazykline Doxorubicin und Epirubicin und die Taxoide Paclitaxel und Docetaxel sind effektive Chemotherapeutika bei der Behandlung von Metastasen des Mammakarzinoms. Wenn allerdings trotz dieser Medikamente die Krankheit fortschreitet, sind die Behandlungsoptionen limitiert. In diesem Zusammenhang könnten die Patientinnen von der Einnahme weiterer Chemotherapeutika wie Fluorouracil, Docetaxel (bei Patientinnen, die schon Paclitaxel erhalten haben), Vinorelbin und Mitomycin C profitieren. Da aber die Daten aus kontrollierten Studien begrenzt sind, gibt es noch keine Standardmedikation. Zudem sind diese Chemotherapeutika schwer zu verabreichen und können unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, die einen Krankenhausaufenthalt nötig machen.
Obwohl immer noch kontrovers diskutiert wird, ob Lebermetastasen bei Brustkrebs reseziert werden sollen, wird durch zahlreiche Studien belegt, dass mit der chirurgischen Resektion die Langzeitüberlebensrate von Patientinnen mit einzelnen und isolierten Läsionen verbessert wird [24,25,26]. Raab berichtete über eine 5-Jahres-Überlebenszeit von 18,4% (Median 27 Monate) in einer Studie mit 34 Patientinnen und einer besseren Überlebensrate mit R0-Resektion im Vergleich zur R1- und R2-Resektion [23]. Bei diesen bereits erwähnten Studien handelt es sich allerdings immer um ein kleines Patientenkollektiv mit großer Heterogenität im jeweiligen Krankheitsverlauf.
Im Vergleich zur Chirurgie ist die LITT nicht so kostenintensiv und sehr viel weniger invasiv. Die Behandlung mit LITT schließt gleichzeitige und/oder nachfolgende Behandlungen mit Hormontherapie und/oder Chemotherapie nicht aus.
Die Ergebnisse aus der Literatur bezüglich der Überlebensdaten von Patientinnen mit Leberresektion bei Brustkrebs zeigen eine mediane Überlebensrate von 53 Monaten mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von 68% und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 46% [8]. Bei der kurativen Resektion zeigt sich eine 3-Jahres-Überlebensrate von 65% [11] und eine 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 20% und 51% [9,10,11,27, 28,29]. Auch die vielversprechenden Ergebnisse von Livraghi et al. mit der Radiofrequenzablation rechtfertigen die lokale Ablation von nicht-behandelten Patientinnen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms. Im Gegensatz dazu beträgt die Überlebensrate bei nicht behandelten Patientinnen zwischen 4 und 8 Monate [1,20], und systemische oder regionale Chemotherapien zeigen ebenfalls geringe Wirkung [1,20,30].
Mit der technischen Weiterentwicklung lokal ablativer Therapieverfahren wie der LITT konnten im Vergleich mit der chirurgischen Intervention ähnlich gute Ergebnisse erzielt werden [16,31]. Die MR-gesteuerte LITT ermöglicht eine kumulative Überlebensrate von 4,2 Jahren nach der ersten LITT-Behandlung und von 4,9 Jahren nach der Diagnosestellung. Die Ergebnisse der Laserbehandlung von Lebermetastasen unterstützen die chirurgische These, dass Lebermetastasen – wenn möglich – entfernt oder zerstört werden sollten, um eine verbesserte Überlebensrate zu erzielen.
Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass mittels arterieller selektiver Chemoperfusion der Lebermetastasen ein Downsizing und eine Befundstabilisation erzielt werden können. Durch die transarterielle Chemoembolisation (TACE) kann zusätzlich ein signifikantes Downsizing als neoadjuvantes Therapiekonzept erzielt werden, mit der nachfolgenden Option einer Thermoablation. Mittels der MR-gesteuerten LITT können Lebermetastasen bis zu einem Durchmesser von 5 cm und einer Anzahl von 5 mit hoher Präzision und geringer Komplikationsrate dokumentiert werden. Prinzipiell lassen sich mit diesem Therapieverfahren Patientinnen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms symptomatisch, palliativ und auch in kurativer Intention behandeln.

Zusammenfassende Bewertung
Die lokalen interventionellen Therapieverfahren erlauben es, bei hepatischem Befallsmuster von Lebermetastasen des Mammakarzinoms eine lokale Ortskontrolle zu erzielen. Zudem gelingt eine Stabilisierung der klinischen Symptomatik der Lebermetastasierung. 3

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