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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Mai 2005 Langzeitergebnisse von systemischer Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Olaf A. Brinkmann und Lothar Hertle, Klinik und Poliklinik für Urologie des Universitätsklinikums Münster – UKM

In den letzten 15 Jahren hat sich die Immuntherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mNZK) zunehmend etabliert. Die Zytokine Interleukin 2 (IL 2) und Interferon a (IFN a) haben als Einzelsubstanzen die größten Effekte für die Therapie von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom gezeigt. Beide Stoffe sind in Deutschland für die Therapie von Patienten mit mNZK zugelassen. Die subkutanen Applikationsformen dieser beiden oftmals kombinierten Zytokine haben sich in Deutschland weitgehend durchgesetzt. IL 2- und IFN a-basierte Kombinationstherapien erreichen Ansprechraten wie aggressivere Immuntherapiekonzepte. Die Langzeitüberlebensdaten wie auch risiokoadaptierte Vergleichsuntersuchungen weisen die Überlegenheit zytokinbasierter Immuntherapien gegenüber der Chemotherapie auf der Basis des Überlebensvorteils nach. Die Verknüpfung der Zytokin-basierten Immuntherapie mit anderen Therapieformen (z.B. operative Intervention) führen zu einer differenzierten Therapie in Abhängigkeit von dem jeweiligen Tumorstatus des Patienten mit mNZK. Spezifische Immuntherapien haben zur Zeit eher experimentellen Charakter. Es besteht für keines der dargestellten Konzepte eine Zulassung. Nur eine Standardisierung dieser Protokolle kann zukünftig die Immuntherapie der Patienten mit mNZK bereichern. Die neuen Therapieansätze mittels Blockade bestimmter Signalkaskaden werden derzeit in Kombination mit den Zytokinen klinisch geprüft und stehen daher noch nicht für die Therapie außerhalb von Zulassungsstudien zur Verfügung. Wenngleich verschiedene Aspekte der Immuntherapie weiterhin einer wissenschaftlichen Untersuchung bedürfen, so ist die zytokinbasierte Immuntherapie die Therapie der Wahl für Patienten mit mNZK. Prospektive Untersuchungen hierzu würden die wertvollsten Ergebnisse erbringen können, was durch die derzeitige Rechtslage (AMG) erheblich erschwert ist.
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Einführung
Unter einem Nierenzellkarzinom versteht man einen malignen epithelialen Tumor, der vom Nierenparenchym ausgeht. In der Häufigkeitsstatistik bösartiger Tumore der Vereinigten Staaten von Amerika sind Nierenzellkarzinome ursächlich für 2,4% aller neu aufgetretenen, malignen Neubildungen. Beim Mann liegen sie in der Rangliste der häufigsten bösartigen Tumoren an 8. Stelle (2,9% aller Krebserkrankungen)[1].
Pathologisch-anatomisch werden unter diesem Begriff verschiedene Subtypen zusammengefasst, die in Abhängigkeit von der angewandten Klassifikation nach histologischen, zytologischen oder zytogenetischen Merkmalen bzw. mehreren dieser Merkmale differenziert werden.
Klinische Studien zur Therapie von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mNZK) differenzierten im allgemeinen nicht nach den Subtypen. Das klarzellige oder konventionelle Nierenzellkarzinom ist mit einem Anteil von über 75% aller Nierenzellkarzinome der häufigste Subtyp. Diese Häufigkeit und sein biologisches Verhalten führen dazu, dass klinisch gesehen das klarzellige Nierenzellkarzinom am häufigsten von den Subtypen ursächlich für die Metastasierung bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist. In aller Regel sind daher die Therapiestrategien auf die Behandlung des klarzelligen Nierenzellkarzinomes ausgerichtet. Aktuell sind die Zulassungsstudien besonders auf diese Entität fokussiert.
Wie bei anderen Tumoren wird die Prognose von Patienten mit einem Nierenzellkarzinom vom Ausbreitungsgrad bestimmt. Bei den lokal begrenzten Stadien ist die ggf. erweiterte radikale Tumornephrektomie die Therapie der Wahl. Im metastasierten Stadium ist die alleinige operative Therapie meist unzureichend. Hinweise für die Möglichkeit Patienten mit mNZK immuntherapeutisch zu erreichen, ergeben sich aus folgenden Beobachtungen [2,3]:
1. Spätmetastasierung
2. Wechselnde Tumorverdopplungszeiten
3. Erhöhte Inzidenz von Nierenzellkarzinomen bei
Patienten unter immunsuppressiver Therapie [4]
4. Auftreten von Spontanremissionen [5-7].
Das fehlende Ansprechen der klassischen Chemotherapie [8,9] und die Erfolge der „Immuntherapie“ haben dazu geführt, dass das Nierenzellkarzinom als ein Modelltumor für die Immuntherapie angesehen wird [10-13].

Chemotherapie
Amato (2000) fasst in einer Übersichtsarbeit zahlreiche Studien zur Chemotherapie für mehr als 3600 Patienten mit mNZK anhand von Literaturberichten zusammen. Die höchsten Responseraten werden für Vinblastin (im Mittel 6,67% objektive Remissionsquote) und für 5-Fluorouracil (im Mittel 6,57% objektive Remissionsquote) als Monotherapeutika angegeben. Diese beiden Zytostatika haben in der Kombination mit der Zytokin-basierten Immuntherapie – kombinierte Immunochemotherapie – weitere Bedeutung.
Im Gegensatz hierzu waren Kombinationstherapien verschiedener Chemotherapeutika – Polychemotherapie – ohne größeren Tumoreffekt als die Monochemotherapie, wurden jedoch durch eine höhere Rate an Nebenwirkungen belastet [8].
Ursächlich für die geringe Erfolgsquote der zytostatischen Therapie sind vermutlich die Überexpression von Membranglykoprotein P-170 und der Gluthation-S-Transferase sowie die Niederregulierung der Topoisomerase-2. Klinische Untersuchungen zur Blockade des Membranglykoprotein P-170 mit Calciumantagonisten waren ohne den erhofften Erfolg [9], weil die Resistenzmechanismen gegenüber den Zytostatika meist multipel in Nierenzellkarzinomen auftreten [14,15].
Das Versagen der klassischen Chemotherapie wie auch der sogenannten Hormontherapie (Tamoxifen) bei der Behandlung von Patienten mit mNZK führte zur Polarisierung systemischer Behandlungsstrategien. Einerseits entstand ein gewisser Therapienihilismus. In diesem Zusammenhang wurde auch die Tumornephrektomie bei nachgewiesener Metastasierung (s.u.) nur als indiziert angesehen, wenn die tumortragende Niere zu Beschwerden (Blutung, symptomatische Harnstauung, schmerzhafte Raumforderung) führt [16].
Andererseits wurde versucht, unter Berücksichtigung der o. g. Immun-Phänomene das Immunsystem zu beeinflussen. Sowohl Immunisierungsbehandlungen als auch Zytokine wurden klinisch für die Therapie von Patienten mit mNZK geprüft. Aufgrund der nachweisbaren Effekte wurde die Immuntherapie zunehmend eingesetzt.

Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom
Verschiedene Mechanismen der Störung des Immunsystems von Patienten mit mNZK wurden dargelegt. Diese Effekte finden sich auf allen Ebenen des Immunsystems und sind individuell sehr unterschiedlich. Hieraus konnten bisher keine Immuntherapien abgeleitet werden.
Der Begriff der Immuntherapie ist unscharf und umfasst zahlreiche Indikationen wie z.B. die Impfung gegen bakterielle oder virale Infektionen, die Gabe von Immunglobulinfraktionen bei Immundefekten, die Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen oder Zustand nach Transplantation, oder die Immuntherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen.
Betrachtet man die Immuntherapie von Patienten mit einer Krebserkrankung, so finden sich sehr unterschiedliche Therapieformen, die heute als klinische Standardtherapie angesehen werden (z. B. BCG-Therapie bei Patienten mit oberflächlichem Blasenkarzinom [17], Interferon a zur Therapie der chronisch myeloischen Leukämie (CML) [18,19]). Bereits aus diesen Beispielen wird ersichtlich, dass verschiedene Behandlungsstrategien bestehen, die alle das Ziel haben, das Immunsystem des Tumorkranken zu stärken bzw. wiederherzustellen. Je nach Tumorentität unterscheidet sich die Behandlungsform ebenso wie die Effektivität der
Immuntherapie.

In Bezug auf das Nierenzellkarzinom sind zwei Strategien der Immunstimulation prinzipiell zu unterscheiden:
1. Spezifische Immuntherapien
und
2. unspezifische Immuntherapien.

Spezifische Immuntherapien umfassen zahlreiche, zumeist zellbasierte Immuntherapieformen wie zum Beispiel die Vakzinetherapie oder die Behandlung mit bestimmten Zellformen des Immunsystems wie z.B. den Lymphokin-aktivierten Killerzellen (LAK-Therapie) oder den Tumor-infiltierenden Lymphozyten (TIL-Therapie). Aufgrund dieser Therapiekonzepte können die Präparationen (Vakzine, LAK- oder TIL-Therapie) nur für jeweils einen Patienten hergestellt werden, was zu hohem Aufwand führt. Die Hoffnungen, die in die adoptive Immuntherapie (LAK-/TIL-Therapie) gesetzt wurden, wurden durch die klinischen Resultate nicht bestätigt, so dass diese Immuntherapien eher historischen Charakter haben. Retrospektiv wurden die Therapieeffekte dem gleichzeitigen Einsatz der Zytokine zugeschrieben.
Es wurde auch über den Ersatz des Immunsystems berichtet – sogenannte Minitransplantation. Dabei werden periphere Knochenmarksstammzellen von HLA-identischen Spendern Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom transplantiert, um einen kontrollierten Gast-versus-Tumor-Effekt (graft-versus-tumor effect) auszulösen [20]. Die bisherigen Mitteilungen haben weiterhin experimentellen Charakter und eignen sich bisher kaum zur breiteren Anwendung, so dass auf eine weitergehende Diskussion verzichtet wird.
Hiergegen wird die unspezifische Immuntherapie abgegrenzt, die in aller Regel unter Verwendung von Zytokinen (Lymphokin-artige Stoffe) durchgeführt wird. Unter Zytokinen werden mehr als 50 kleine Proteine verstanden, die als Mediatoren zur lokalen interzellulären Kommunikation dienen. 4 Zytokinklassen werden unterschieden: Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren und Wachstumsfaktoren [21]. Es wird erwartet, dass weitere Zytokine entdeckt und beschrieben werden. Dem entsprechend ist das Netzwerk der Zytokin-basierten Effekte erst ansatzweise verstanden.
Klinisch wurden zur Therapie von Patienten mit mNZK verschiedene Zytokine geprüft. Auf der Basis klinischer Studien haben in Deutschland zwei Zytokine die Zulassung für die Therapie von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom erlangt: Interferon a (IFN a) und Interleukin 2 (IL 2). Je nach Land variiert der Zulassungsstatus bzw. die Anwendung dieser Stoffe sowohl innerhalb Europas als auch in den USA. Die Zytokine IFN a und IL 2 werden auch zur Behandlung anderer Krebserkrankungen eingesetzt. Andere Zytokine (bes. Kolonie-stimulierende Wachstumsfaktoren) haben eher Bedeutung für die beschleunigte Erholung der Knochenmarksfunktion nach chemotherapeutischer Behandlung erlangt als selbst den Verlauf der Krebserkrankung zu beeinflussen.
Neben diesen Immuntherapieformen werden zahlreiche weitere Behandlungen mit dem Etikett „Immuntherapie“ verknüpft, ohne dass hierzu systematische Untersuchungen durchgeführt wurden.

Spezifische Immuntherapien
Über erfolgreiche Vakzinierungsbehandlungen wurde bereits 1980 von Neidhart et al. und 1981 von Tykkä bei metastasierten Patienten berichtet [22,23]. Dabei wurde autologes Tumormaterial zusammen mit klassischen unspezifischen Immunadjuvantien (z.B. Aluminiumhydroxid, Adjuvanz nach Freund - Mineralöl und abgetötete Mykobakterienen, Candida albicans Antigen) verabreicht. Diese Therapieform wird als „aktive spezifische Immunisierung (ASI) bezeichnet. Beide Serien berichten über eine erhöhte postoperative Mortalität nach Tumornephrektomie von Patienten mit IFN a [22,23]. Seit der Publikation sind die berichteten Therapieergebnisse sehr kontrovers diskutiert worden. Die Ergebnisse dieser beiden Studien konnten nicht reproduziert werden [24].
Allen Tumor-Vakzinierungsstrategien (ASI) gemein ist, dass in der Regel frisches Tumormaterial mit dem Ziel der Gewinnung einzelner Tumorzellen aufgearbeitet wird. Diese Tumorzellen (Immunogen) werden mit einem Zusatz (Adjuvans) versehen, um deren Antigenität zu steigern und so zu einer tumorspezifischen Antwort des Immunsystems zu führen. Gelingt die Immunisierung, sollten tumorspezifische cytotoxische T-Lymphozyten (CTL‘s) nachweisbar sein. Jocham und Mitarbeiter [25] legten die aktuellste Untersuchung zum Konzept der ASI vor und unterstützen neuerlich das Konzept mittels einer „Impfung“ das Fortschreiten des Nierenzellkarzinoms zu vermeiden.
Der Nachweis einer Tumor-spezifischen Immunantwort (Cytotoxische T-Lymphozyten - CTL‘s) konnte aber auch in den aktuellsten Studien nicht nachgeweisen werden [25-27], entsprechend behandelte Patienten mit nachweisbarer Metastasierung wiesen kaum Remissionen auf [27]. Bisher ist kein Vakzinierungsprotokoll für die adjuvante Therapie von Patienten mit kurativ operativ behandeltem Nierenzellkarzinom zugelassen.
Eine weitere Form einer Immunisierungsstrategie nutzt das Wissen um die Antigenprozessierung und Antigenpräsentation. Dendritische Zellen nehmen für diese Aufgabe eine Schlüsselrolle im humanen Immunsystem wahr. Technisch werden Tumorzellen in bekannter Weise vereinzelt und mit dendritischen Zellen fusioniert [28,29]. Die Fusionsprodukte sollen die Antigenprozessierung überbrücken. Injiziert man die Fusionsprodukte, so sollen die beladenen dendritischen Zellen dem Zielorganismus die Tumorantigene präsentieren und das Immunsystem gegen die Tumorerkrankung aktivieren. Nach erfreulichen Remissionsdaten kleiner Kollektive konnte die Effekte der Vakzine nicht in gleicher Weise reproduziert werden. Die Remissionsdauer bei Patienten mit mNZK war teilweise kurz und die Remissionsquoten sanken in größeren Kollektiven unter 10% ab. 0

Unspezifische Immuntherapie auf der Basis der Zytokine
Die Untersuchung des Immunsystems führte abgesehen von der Beschreibung wesentlicher Entzündungszellen und deren Funktion auch zur Entdeckung kleiner Regulatorproteine – den Zytokinen. ISAACS und LINDEMANN beschrieben 1957 als erste Zytokine die Interferone [30]. In den letzten 40 Jahren hat sich die Zahl der beschriebenen Zytokine deutlich erweitert (s.o.). Neben der Vertiefung des Verständnisses für das Netzwerk des Immunsystems wurden diese Stoffe auch therapeutisch eingesetzt. 1983 wurde erstmals über den erfolgreichen Einsatz von Interferon für die Behandlung von Patienten mit mNZK berichtet [31,32]. Kirkwood et al. (1985) zeigten eine Dosis-Wirkungsbeziehung für das natürliche Interferon a auf [31]. Zahlreiche Studien zum Einsatz der Interferone schlossen sich an und zeigten, dass Interferon alpha (IFN a) unabhängig von seiner Gewinnung eine Ansprechrate von zirka 16% in der Monotherapie in dieser Indikation erreicht [34,35].
Die Kombination von IFN a und Vinblastin ergab vergleichend hierzu höhere Remissionszahlen (Tabelle 1). Diese erfreulichen Remissionsdaten wurden im weiteren nicht bestätigt und die Remissionsdauer war oftmals nur kurz (Tabelle 2).
Auf der Basis einer prospektiven, randomisierten Therapiestudie (Arm A: 18 Mio IE IFN a 3 mal pro Woche plus 0,1 mg Vinblastin/kg KOF alle 3 Wochen versus Arm B Vinblastin-Monotherapie in gleicher Dosierung) [37] ist Interferon a in der Kombination mit Vinblastin seit 1997 in Deutschland für die Behandlung von Patienten mit mNZK zugelassen. Die Remissionsquote in dieser Studie liegt bei 16% für die Kombination von Interferon a und Vinblastin. Der Arm A hat einen Überlebensvorteil gegenüber dem Arm B von gut 7 Monaten (medianes Überleben des Arm A: 67 Wochen; Arm B: 37 Wochen). Auf der Basis von 463 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und IFN a basierender Therapie ergab eine Zusammenfassung der Ergebnisse des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) eine Remissionsquote von 11% [38]. 1 2
Das zweite Zytokin mit allgemein anerkannter Bedeutung für die Therapie von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist Interleukin 2 (IL 2). Erste Berichte deuteten 1984 auf die Möglichkeit des Einsatzes von IL 2 hin [39]. Mit der Verfügbarkeit größerer Mengen eines gentechnisch hergestellten IL2 (sog. rekombinantes Interleukin 2) ergab sich die Möglichkeit, größere klinische Studien durchzuführen. Diese Studien führten im Dezember 1989 zur Zulassung dieses Medikamentes zur Monotherapie von Patienten mit mNZK in Deutschland. Es war damit das erste Zytokin, das zur Therapie von Patienten mit mNZK eine Zulassung durch das Bundesgesundheitsamt erhielt.
Weitere Untersuchungen zeigten, dass ähnlich wie für die Gabe von IFN a auch für die Gabe von IL 2 eine Art Dosis-Wirkungsbeziehung besteht [40]. Langzeitdaten der intravenösen IL 2-Monotherapie wiesen auf das Anhalten insbesondere der kompletten Remissionen hin [41]. Für die Frage der Responserate scheint es unerheblich zu sein, ob IL 2 als Bolus intravenös oder subcutan appliziert wird [35]. Die mögliche Toxizität der intravenösen Applikation ist deutlich höher als die Nebenwirkungen der subkutanen Gabe [35].
Des weiteren mehren sich Hinweise, dass die Gabe von Zytokinen die Überlebenszeit verlängert [42]. Auf der Basis dieser Daten sind mehrere Übersichtsarbeiten erschienen, die die zytokinbasierte Immuntherapie als Therapie der Wahl für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ansehen. Für die zukünftige Weiterentwicklung dieser Behandlungsform wird die Prüfung der Kombination verschiedener Zytokine ausdrücklich empfohlen [13,42-44].
Der Vorteil der Zytokin-basierten Therapie gegenüber der Chemotherapie in bezug auf die Remissionsdaten wird kaum mehr diskutiert. Ob die unspezifische Immuntherapie für die Gesamtgruppe der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom einen Vorteil darstellt, kann nur auf der Basis des Langzeitüberlebens geklärt werden, auch wenn ein medianes Überleben von 2 Jahren für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom als günstig angesehen werden muss. Der Überlebensvorteil der Zytokintherapie gegenüber der Chemotherapie ist am besten im direkten Vergleich der Therapieeffekte einer Institution erkennbar [42]. Dieser „Effekt“ ist unabhängig von der Risikokategorie oder dem Behandlungsjahr (Zeitraum 1975 bis 1996) auf der Basis von 670 Patienten in 24 klinischen Studien des MSKCC. Betrachtet man die mediane Überlebenszeit der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom auf der Basis MSKCC-Risikofaktoren so ergibt sich für Immuntherapierte mit geringem (27 Monate), intermediärer (12 Monate) bzw. hohem Risiko (6 Monate) ein Vorteil gegenüber Chemotherapierten mit geringem (15 Monate), intermediärer (7 Monate) bzw. hohem Risiko (3 Monate, Tabelle 3). Die MSKCC-Risikofaktoren werden ermittelt auf der Basis des HB-, des LDH- und des korrigierten Ca-Wertes sowie des Karnofsky-Index und der Frage ob die Tumornephrektomie erfolgt ist. Bei der Wertung des beschriebenen Überlebensvorteils ist zu berücksichtigen, dass überwiegend Monozytokintherapien (INF a oder IL 2) verwandt wurden. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass in Abhängigkeit von den klinischen Risikofaktoren sich für Immuntherapierte Patienten mit mNZK jeweils das mediane Überleben der Behandlungsgruppe nahezu verdoppelt gegenüber Patienten mit mNZK, die eine Chemotherapie erhielten. Vor diesem Hintergrund muss die Immuntherapie als Therapie der Wahl angesehen werden [42-44]. 3

Verbreitung der Immuntherapie in Deutschland
In Deutschland führten früh die Impulse der Arbeitsgruppe um Atzpodien und Kirchner zur subkutanen Kombination der beiden o. g. Zytokine [45,46]. Die Tabelle 4 gibt eine Übersicht über die Daten zur Kombinationstherapie von IL 2 und IFN a in subkutaner Applikation.
Als weitere Modifikation wurde bald darauf die Kombinationsbehandlung dieser beiden Zytokine um das Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil (5-FU) erweitert. Der Vergleich der Ergebnisse dieser Kombination wird in noch größerem Umfang durch unterschiedliche Dosierungen kompliziert wie auch durch die Kriterien für Dosismodifikationen oder des Therapieabbruchs (Tabelle 5). Durch die Kombination der Zytokine und die zusätzliche milde Chemotherapie konnten die Remissionszahlen insgesamt leicht gesteigert werden.
Mittlerweile sind Langzeitdaten auch zu dieser Kombinationstherapie, die besonders in Deutschland Verbreitung gefunden hat (s. u.), verfügbar. Die Gruppe um Atzpodien hat hierzu die Daten der zweiarmigen Vergleichsuntersuchung der kombinierten Immunochemotherapie (IL 2, INF a und 5-FU) versus Tamoxifen [47] wie auch in der dreiarmigen Studie (Arm A: IL 2, INF a und 5-FU; Arm B: IL 2, INF a und 5-FU + 13-Cis-Retinoinsäure; Arm C: INF a und i. v. Vinblastin) [48] hochrangig publiziert. Hierbei zeigte sich in der zweiarmigen Studie ein signifikanter Überlebensvorteil der immuntherapierten Patienten (medianes Überleben: 24 Monate, 24,8% 5-Jahresüberleben) gegenüber den hormontherapierten Patienten (medianes Überleben: 10 Monate, 13,5% 5-Jahresüberleben).
Die dreiarmige Studie ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Armen A und B, so dass die zusätzliche Gabe der Retinoide keinen Gewinn für die Patienten darstellt. Das medinae Überleben in dieser Untersuchung bestätigte die Daten der ersten Studie in den Therapiearmen A (25 Monate, 3-Jahresüberleben: 37,24%) und Arm B (27 Monate, 3-Jahresüberleben: 41,02%). Somit sind diese Therapie-Protokolle in Bezug auf das Überleben deutlich der Kombination von IFN a und Vinblastin (Arm C, 16 Monate, 3-Jahresüberleben: 21,40%) überlegen. Diese Überlebensdaten decken sich mit Erfahrungen aus dem eigenen Krankengut [49]. Die Überlebensdaten dieser Patienten sind wesentlich günstiger als die entsprechenden Daten von Patienten mit einer Chemotherapie (s.o.).
Aus den oben beschriebenen Studien und den eigenen Behandlungsdaten kann letztlich keine allgemeingültige Behandlungsempfehlung bzgl. eines speziellen Immuntherapieschemas abgeleitet werden. Es wird aber deutlich, dass die unspezifische Immuntherapie eine allgemein erreichbare Therapieform für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom darstellt. Die verschiedenen Formen der Immuntherapie in ihrem Stellenwert gegeneinander abzuwägen bzw. weiterzuentwickeln ist Gegenstand derzeitiger Untersuchungen.
Eine Umfrage zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinomes in Deutschland ergab, dass der wissenschaftlichen Literatur folgend mehr als 90% der Kliniken, die Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom behandeln, eine Immuntherapie durchführen [80]. Die hierfür eingesetzten Therapieschemata waren ganz überwiegend subkutane Kombinationstherapien von IL 2 und IFN a (93,4%). Zumeist wurden diese Zytokine den Schemata von ATZPODIEN und KIRCHNER entsprechend angewandt. Es dominierte die Kombination von IL 2, IFN a, 5FU ± Isotretinoin (55%) gegenüber der alleinigen Kombination von IL 2 und IFN a (45%). Auch die Zytokinmonotherapien und die Kombination von IFN a und Vinblastin werden weiterhin eingesetzt. Zumeist werden mehrere Immuntherapie-Schemata an einer Institution eingesetzt, was für einen differenzierten Einsatz der Immuntherapie spricht. Gleichzeitig spiegelt diese Umfrage die Häufigkeit der Kombinationstherapie der Zytokine wieder. 4

Patienten mit initial metastasiertem Nierenzellkarziom
Zirka ein Drittel der Patienten mit synchroner Metastasierung bei der Diagnose des Nierenzellkarzinoms stellen eine besondere, therapeutische Herausforderung dar. Nachdem wiederholt Mitteilungen erschienen sind, die die Tumornephrektomie mit nachfolgender Immuntherapie als sinnvoll erscheinen ließen [81,82], wurden 2 prospektive, randomisierte Studien zu diesem Thema publiziert.
MICKISCH et al. berichten über die Ergebnisse einer EORTC-Studie, die die Tumornephrektomie mit nachfolgender IFN a-Monotherapie mit einer alleinigen, sofortigen IFN a-Monotherapie prospektiv-randomisiert verglichen hat [83]. Es fand sich unter 85 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination von operativer und medikamentöser Therapie (17 versus 7 Monate).
Vom Studiendesign führte die south western oncology group (SWOG) eine entsprechende Studie an 80 Kliniken und unter Einschluss von 241 Patienten durch [84]. Auch diese Untersuchung ergab einen signifikanten Vorteil bezüglich des medianen Überlebens für die Patienten mit der Kombination von Tumornephrektomie und IFN a-Monotherapie (11,1 Monate) versus alleiniger IFN a-Monotherapie (8,1 Monate). In beiden Studien hatten andere Faktoren wie Orte und Ausmaß der Metastasierung oder der Allgemeinzustand keinen Einfluss auf das Überleben. Mittels einer matched pair Analyse der Behandlungsdaten von 89 Patienten, die nach der Tumornephrektomie einer IL 2-Therapie zugeführt wurden, zum Datensatz von 120 Patienten der SWOG konnte ein entsprechender Effekt auch für das zweite Zytokin (IL 2) gezeigt werden [85].
Aufgrund dieser Publikationen sollte bei synchroner Metastasierung die Möglichkeit der Tumornephrektomie im Kontext zu einer geplanten Immuntherapie erwogen werden, wenn durch die Operation keine Gefährdung für den Patienten ausgeht. Neben der Planung der Operation sollte präoperativ die Möglichkeit einer Immuntherapie geprüft und der Patient über die Ziele der mehrschrittigen Therapie aufgeklärt werden. Ist bei Patienten mit synchron metastasiertem Nierenzellkarzinom eine Immuntherapie nicht möglich (s. u.) oder lehnt der Patient die Therapie ab und ist der Primärtumor asymptomatisch, so ist der Stellenwert der Tumornephrektomie von untergeordneter Bedeutung.

Kontraindikationen für den Einsatz der Zytokin-basierten Immuntherapie
Für den Einsatz der Zytokine bestehen gewisse Grenzen, um die Patienten nicht zu gefährden. Schwangerschaft und Stillzeit stellen eine Kontraindikation dar. Eine Hirnmetastasierung sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen sein. Andernfalls wäre die Therapie der Hirnmetastase ohne Zytokineinsatz vorrangig. Eine Zytokingabe bei bekannter Hirnmetastasierung erhöht das Risiko für Krampfanfälle und steigert die Ausprägung des Hirnödems. Aufgrund der regelhaften Flüssigkeitsverschiebungen unter einer Zytokintherapie sollten keine akuten Kreislauferkrankungen vorliegen (z.B. instabile Angina pectoris, Z.n. frischem Herzinfarkt). Eine Niereninsuffizienz kompliziert die zytokinbasierte Immuntherapie erheblich. Über eine erfolgreiche Immuntherapie bei dialysepflichtigen Patienten wurde bisher nicht berichtet. Ein Zustand nach Transplantation mit notwendiger immunsuppressiver Therapie ist eine weitere Kontraindikation für die zytokinbasierte Therapie (insbesondere bzgl IL 2). Andere immunsuppressive Therapien (z. B. von schweren rheumatischen Erkrankungen) sollten vor einer eventuellen Zytokintherapie möglichst ausgeschlichen werden. Eine Zytokintherapie bei Patienten mit Rheuma stellt ein besonderes Risiko dar. Eine zytokinbasierte Immuntherapie sollte nicht bei floriden Infektionen durchgeführt werden.

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