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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. Dezember 2015 Intensitätsreduzierte Konditionierung mit Busulfan/Fludarabin

Kurative Stammzelltransplantation auch für ältere und komorbide Patienten möglich

Für Patienten mit myeloischen Neoplasien, die aufgrund ihres Alters und/oder wegen Komorbiditäten keine myeloablative Konditionierung erhalten können, bietet die intensitätsreduzierte Konditionierung (RIC = reduced-intensity conditioning) mit Busulfan/Fludarabin (Bu/Flu) gefolgt von allogener hämatogener Stammzelltransplantation (HCT) eine kurative Therapieoption. Nach den Ergebnissen einer retrospektiven Analyse von 112 Patienten (1), die nach Bu/Flu-basierter RIC transplantiert wurden, ist die Rate an nicht Rezidiv-assoziierter Mortalität (NRM = non-relaps mortality) akzeptabel, und das ereignisfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben sind vielversprechend.

Maligne hämatologische Systemerkrankungen können in jedem Alter auftreten, die Inzidenz ist jedoch bei älteren Menschen ungleich höher. Eine akute myeloische Leukämie (AML) beispielsweise kommt bei den über 65-Jährigen 10x häufiger vor als in der Altersgruppe der 20-44-Jährigen (2, 3). Alter und/oder Komorbiditäten limitieren aber den Einsatz einer myeloablativen Konditionierung und damit die allogene HCT. Erst die Einführung der RIC ermöglichte auch älteren sowie komorbiden und intensiv vorbehandelten Patienten die allogene HCT und bietet ihnen somit die Chance auf eine Heilung.

Eines der am häufigsten eingesetzten RIC-Regime ist das Alkylanz Busulfan (Bu) kombiniert mit dem Purin-Analogon Fludarabin (Flu). In einer kürzlich in Annals of Hematology veröffentlichten Studie (1) wurden die Daten von 112 Patienten analysiert, die zwischen 2005 und 2014 an einem Transplantationszentrum eine allogene HCT nach RIC mit Bu/Flu erhalten hatten.

Das mediane Alter der Patienten lag bei 61 Jahren, 65 Patienten waren ≥ 60 Jahre (median 65 (60-76) Jahre) und 47 Patienten jünger als 60 Jahre (median 55 (30-59) Jahre). Die jüngeren Patienten erhielten ein Bu/Flu-basiertes RIC-Regime überwiegend wegen Komorbiditäten, die eine myeloablative Konditionierung nicht erlaubten. Die meisten Patienten hatten eine AML (n=52), wobei der Anteil der AML-Patienten in der Altersgruppe der ≥ 65-Jährigen signifikant höher war als bei den jüngeren (58% vs. 30%). Ein MDS (myelodysplastisches Syndrom) wurde bei 26 Patienten und ein MPS (myeloproliferatives Syndrom) bei 33 Patienten diagnostiziert. Ein Patient hatte eine CMML (chronische myelomonozytäre Leukämie). Die überwiegende Mehrzahl der Patienten (96/104) gehörte zur intermediären oder Hochrisikogruppe.

Das RIC-Regime bestand aus 30,0 mg/m2 Fludarabin, das i.v. an den Tagen -6 bis -2 appliziert wurde. Busulfan wurde ebenfalls i.v. in einer Dosis von 0,8 mg/kg 3x an Tag -4, 4x an Tag -3 und 1x an Tag -2 verabreicht. Alle Patienten erhielten Benzodiazepine als Comedikation zur Prophylaxe Busulfan-assoziierter Krämpfe. An Tag 0 hatten alle Patienten frisches oder kryokonserviertes Transplantat erhalten (im Median 6,5x 106 CD34+ Stammzellen/kg (2,0-20,6x 106/kg)). Bei Bedarf wurden Donor-Lymphozyten verabreicht.

Nach Konditionierung mit dem Bu/Flu RIC-Regime befanden sich zum Zeitpunkt der allogenen HCT 49 Patienten (44%) in kompletter Remission (CR), 63 Patienten (56%) hatten eine partielle Remission (PR), eine Krankheitsstabilisierung (SD) oder waren progredient. Signifikant mehr ältere als jüngere Patienten wiesen eine CR zum Zeitpunkt der Transplantation auf. Ansonsten bestanden zwischen den beiden Altersgruppen keine signifikanten Unterschiede in den Patientencharakteristika.

Die intravenöse (i.v.) Applikation von Busulfan hat sich im Vergleich zur oralen Formulierung von Busulfan als vorteilhafter erwiesen. Mit i.v. Busulfan war die Inzidenz des hepatischen sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS) niedriger und das Gesamtüberleben verbessert (4). Darüber hinaus scheint die Kombination aus Fludarabin und Busulfan das Anwachsen des Transplantats zu fördern (5).

 

Geringe Busulfan-assoziierte Toxizität

In der hier vorgestellten Studie (1) war die Busulfan-assoziierte Toxizität bei allen Patienten, die i.v. Busulfan erhalten hatten, niedrig. Es wurden keine durch Busulfan hervorgerufenen Krämpfe beobachtet. Eine hepatische SOS erlitten 6 (13%) der jüngeren und nur ein älterer Patient (2%).

Mukositis und febrile Neutropenie sind häufige und schwerwiegende Komplikationen nach einer HCT. In dieser Studie war mit Bu/Flu-basiertem RIC-Regime eine orale Mukositis, die eine parenterale Ernährung erforderte bei 41% aller Patienten aufgetreten (< 60 Jahre: 43%, ≥ 60 Jahre: 40%) und war damit seltener als unter Busulfan/Fludarabin-basierter myeloablativer Konditionierung (MAC). Eine febrile Neutropenie, die eine Eskalation der antimikrobiellen Therapie zur Vermeidung infektiöser Komplikationen notwendig machte, hatten 40% der Patienten (< 60 Jahre: 34%, ≥ 60 Jahre: 45%). Diese Toxizitäten unterschieden sich in den beiden Altersgruppen nicht signifikant (Tab. 1).

Tab. 1: Busulfan/Fludarabin RIC-assoziierte Toxizitäten in Abhängigkeit vom Alter.
Tab. 1: Busulfan/Fludarabin RIC-assoziierte Toxizitäten in Abhängigkeit vom Alter.

 

Die kumulative Rezidivrate nach 3 Jahren betrug in der gesamten Studienpopulation 35%. Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen: 29% der jüngeren (< 60) und 39% der älteren Patienten (≥ 60 Jahre) hatten ein Rezidiv erlitten (p=0,39). Bei den Mortalitätsursachen stand das Rezidiv an erster Stelle (n=25), 7 Patienten starben an einer GvHD (graft versus host disease), ebenfalls 7 an einer Infektion und 8 Patienten an anderen, nicht weiter spezifizierten Ursachen.

Die kumulative Inzidenz der nicht Rezidiv-assoziierten Mortalität (NRM) nach 3 Jahren betrug 19% und unterschied sich ebenfalls nicht signifikant in der jüngeren und älteren Altersgruppe (15% vs. 25%; p=0,15). Auch bei der Frühmortalitätsrate innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation zeichnete sich kein Unterschied zwischen den jüngeren und älteren Patienten ab (9% (4/47) vs. 5% (3/65)).

 

3-Jahres-Gesamtüberleben und ereignisfreies Überleben

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten lebten noch 65 der 112 Patienten. In der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier ergab dies eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von 58% und ein 3-Jahres-ereignisfreies Überleben (EFS) von 46%. Wieder unterschied sich das Ergebnis bei den älteren Patienten nicht signifikant von dem Ergebnis der jüngeren (Tab. 2).

Tab. 2: Ergebnisse nach Bu/Flu-basierter RIC und allogener HCT in Abhängigkeit vom Alter. OS (overall survival)=Gesamtüberleben, EFS (event free survival)=Ereignisfreies Überleben, NRM (non-relaps mortality)=nicht Rezidiv-assoziierte Mortalität
Tab. 2: Ergebnisse nach Bu/Flu-basierter RIC und allogener HCT in Abhängigkeit vom Alter.

 

Einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte die Höhe der applizierten CD34+ Stammzelldosis. Für die Gesamtpopulation zeigte sich ein Trend für ein verbessertes 3-Jahres-Gesamtüberleben, für die Subgruppe der älteren Patienten (≥ 60 Jahre) sogar eine signifikante Verbesserung des 3-Jahres-OS bei höherer Dosis (82% vs. 39%; p=0,007). Die Autoren betonten, dass auch die kumulative 3-Jahres-Rezidivrate bei älteren Patienten signifikant niedriger war, wenn sie höhere CD34+ Stammzelldosen erhielten (82% vs. 39%; p=0,007). Hingegen wirkte sich eine höhere Stammzelldosis nicht auf die kumulative 3-Jahres-Inzidenz der NRM bei den älteren Patienten aus (17% vs. 13%; p=0,58).

Darüber hinaus war ein kompletter Donorchimerismus – den ein höherer Anteil der älteren Patienten erreichte – mit einem besseren 3-Jahres-OS verbunden (gesamte Studienkohorte 74% vs. 51%; p=0,01; ≥ 60 Jahre 69% vs. 23%; p=0,003). Patienten mit komplettem Donorchimerismus an Tag +100 nach Transplantation erlitten auch weniger Rezidive (3-Jahres-kumulative Inzidienz: 20% vs. 59%; p<0,001). Kein Einfluss bestand auf die NRM-Inzidenz (16% vs. 7%; p=0,24).

 

Fazit

Die Busulfan/Fludarabin-basierte RIC gefolgt von HCT stellt eine kurative Therapieoption für ältere und/oder komorbide Patienten mit myeloiden Neoplasien dar mit einer akzeptablen NRM und vielversprechenden OS- und EFS-Raten. Die Entscheidung für oder gegen eine HCT sollte daher nicht allein auf dem Alter basieren. Als ein wichtiger Faktor für das langfristige krankheitsfreie Überleben erwies sich die Höhe der CD34+ Stammzelldosis. Das frühe Erreichen eines kompletten Donorchimerismus nach Bu/Flu-basierter RIC stellte sich ebenfalls als ein wichtiger prognostischer Faktor dar. Die Busulfan/Fludarabin-basierte intensitätsreduzierte Konditionierung ist effektiv und sicher auch bei älteren Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und schweren Komorbiditäten.

 

Mit freundlicher Unterstützung von Pierre Fabre

(as)

Literatur:

(1) Schneidawind D et al. Reduced-intensity conditioning with fludarabine and busulfan for allogeneic hematopoietic cell transplantation in elderly or infirm patients with advanced myeloid malignancies (2015) Ann Hematol DOI 10.1007/s00277-015-2512-y.
(2) Xie Y et al. Trends in leukemia incidence and survival in the United States (1973-1998). Cancer 2003;97(9):2229-2235.
(3) Siegel R et al. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10-29.
(4) Kashyap A et al. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8(9):493-500.
(5) Bornhauser M et al. Blood 2003;102(3):820-826.


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