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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. Februar 2004 Kombinierte Radiochemotherapie des Zervixkarzinoms

Florian Würschmidt, Praxis für Radioonkologie und Radiologie, Hamburg

Das Zervixkarzinom ist die dritthäufigste Krebserkrankung der Frau weltweit. Eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse fortgeschrittener Stadien wird durch die Optimierung chirurgischer und strahlentherapeutischer Verfahren und der zusätzlichen Chemotherapie angestrebt. Seit den 80er Jahren wurde in verschiedenen randomisierten Studien der Stellenwert einer sequenziellen Chemotherapie gefolgt von der Strahlentherapie überprüft. In keiner der Studien konnte ein Überlebensvorteil durch die Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie gezeigt werden (siehe z.B. [10]). Seit 1999 jedoch wurden eine Reihe prospektiv-randomisierter Studien zur kombinierten, simultanen Radiochemotherapie veröffentlicht, die die Behandlung des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms nachhaltig verändert haben. Das betrifft sowohl die primäre konservative als auch die adjuvante Behandlung nach radikaler Operation.
Die Mehrzahl der Studien berichtete über einen z.T. erheblichen Vorteil für die kombinierte Radiochemotherapie. Der Überlebensvorteil betrug ca. 10 bis 15% nach 5 Jahren. In allen Studien, die einen Vorteil der Kombinationsbehandlung berichteten, wurde Cisplatin bzw. eine Cisplatin-haltige Chemotherapie angewendet.
Auch in der adjuvanten Situation konnte für Patientinnen mit hohem Lokalrezidivrisiko (s.u.) ein signifikanter Vorteil für das lokalrezidivfreie und das Gesamtüberleben demonstriert werden.
Unklar ist derzeit, und deshalb Gegenstand kontroverser Diskussionen, welche Patientinnen den größten Vorteil aus einer Radiochemotherapie ziehen und für welche Risikogruppen eine optimierte Radiotherapie alleine ausreichend ist. Möglicherweise können durch die Verwendung moderner konformaler Bestrahlungstechniken wie der IMRT (intensitätsmodulierte Radiotherapie) und der 3D-geplanten Brachytherapie für Subgruppen gleich gute Ergebnisse bei weniger Toxizität erzielt werden wie mit einer Kombinationsbehandlung.

Primäre Radiochemotherapie
Im Jahr 1999 erschienen 3 prospektiv-randomsierte Studien (Tabelle 1), die den Stellenwert der kombinierten, simultanen Radiochemotherapie als primärer Therapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie untersuchten. Alle Studien umfassten die FIGO-Stadien IB bzw. IIB bis IVA, wobei i.d.R. das Stadium FIGO II bzw. IB ca. 50%-64% der Fälle ausmachten. Morris et al. [3] schlossen Tumoren im Stadium IB/IIA nur bei einem maximalen Durchmesser > 5 cm ein. Auch nodal-positive Patientinnen (Biopsienachweis) wurden behandelt. Rose et al. [8] und Whitney et al. [11] führten eine paraaortale Lymphadenektomie durch und schlossen Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen aus.
In allen Studien wurde im Kombinationsarm eine Cisplatin-haltige Chemotherapie verabreicht. Rose et al. und Whitney et al. behandelten im Kontrollarm mit einer Kombination von Strahlentherapie und Hydroxyurea, welche jedoch keinen Effekt auf das Überleben, die Lokalrezidiv- oder Fernmetastasenraten zeigte. Die Dosis der externen Radiotherapie betrug 40,8-61,2 Gy in Abhängigkeit von der Tumorausdehnung. Es schloss sich eine LDR-Brachytherapie an, deren Dosis im Punkt A 30-40 Gy betrug. Morris et al. behandelten zusätzlich die paraaortalen Lymphabflusswege (45 Gy). Die Cisplatindosis betrug zwischen 75 mg/m2 alle 3 Wochen und 40 mg/m2 wöchentlich. 5-FU wurde als 96-Stundeninfusion mit 1000 mg/m2 täglich gegeben.
Die 5-Jahresüberlebensraten konnten in allen 3 Studien signifikant durch die kombinierte Therapie verbessert werden (Tabelle 1). In der Studie von Morris et al. wurden die Überlebensraten von 58% (alleinige Radiotherapie) auf 73% angehoben. Allerdings war der Unterschied nur für die FIGO-Stadien IB-IIB signifikant, nicht jedoch für die Stadien III und IV. Möglicherweise ist dies aber ein rein statistisch bedingter Effekt, da die Fallzahl in den Stadien III/IV für einen signifikanten Nachweis im beobachteten Bereich nicht ausgelegt war. Bemerkenswert ist, dass nicht nur die Lokalrezidivraten (35% auf 19%, relatives Risiko 0.47), sondern auch die Fernmetastasenraten durch die kombinierte Behandlung signifikant von 33% auf 14% gesenkt werden konnten.
In einer Interimsanalyse einer Studie der Yale University [7], in der die alleinige Radiotherapie mit Radiotherapie kombiniert mit Mitomycin C (15mg/m2 in der 1. und 6. Woche der Radiotherapie) verglichen wurde, konnte das krankheitsfreie Überleben nur in den Stadien FIGO III/IVA verbessert werden, nicht jedoch im Stadium IIB. Man kann darüber spekulieren, ob fortgeschrittenere Tumoren eher hypoxische Areale enthalten und deshalb in diesen Fällen Mitomycin C besonders wirksam ist.
Rose et al. konnten durch die Cisplatin-haltige Chemotherapie im Vergleich zum Kontrollarm eine Verbesserung der 5-Jahresüberlebensraten von 40% auf 62%-66% erzielen. Ebenso konnte das progressfreie Überleben signifikant verbessert werden (64%-67% vs. 47%). Es fand sich kein Unterschied zwischen Radiotherapie + Cisplatin und der Kombination von Cisplatin mit 5-FU und Radiotherapie. Whitney et al. konnten ebenfalls eine >10% Verbesserung der Überlebensraten durch die kombinierte Behandlung erreichen. Die Nebenwirkungen waren im Kombinationsarm primär hämatologischer Art und sehr viel ausgeprägter als im Kontrollarm, aber in allen Fällen reversibel. In der Studie von Morris et al. fanden sich keine erhöhten Spättoxizitäten des gastrointestinalen Traktes bzw. Urogenitalsystems nach mehr als 60 Tagen in der kombinierten Gruppe.
Ein wesentlicher Kritikpunkt der o.g. Studien bezog sich auf die Strahlentherapie und insbesondere deren Dauer, die z.T. als zu lang gewertet wurde. Darüber hinaus wurde kritisiert, dass die Ergebnisse der US-amerikanischen Zentren im alleinigen Strahlentherapiearm signifikant schlechter als die einiger europäischer Zentren seien (siehe z.B. [6]). Die National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [4] begann 1992 eine Phase-III-Studie, in der strikt auf eine optimierte Strahlentherapie geachtet wurde. Nach einer perkutan verabreichten Dosis von 45 Gy schloss sich eine HDR-Brachytherapie mit 24 Gy bzw. LDR-Brachytherapie mit 35 Gy (Punkt A) an. Ca. 90% der Patientinnen wurden innerhalb von 41 bis 62 Tagen behandelt. Im Experimentalarm erhielten 70% der Patientinnen die geplante Cisplatindosis (40 mg/m2 wöchentlich, 5 Zyklen) simultan zur Radiotherapie. Überraschenderweise fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben (58% vs. 62%; p=0.42) oder progressfreien Überleben zwischen den Behandlungsarmen. Die Autoren spekulieren, ob entweder die zusätzliche Chemotherapie nur dann verbesserte Ergebnisse erbringt, wenn die Gesamtbehandlungszeit der Radiotherapie verlängert ist, oder doch 5-FU zusätzlich zu Cisplatin von Vorteil ist, da in der Studie von Morris et al. mit relativ kurzen Gesamtbehandlungszeiten der Kombinationsarm (Cisplatin/5-FU) signifikant besser war als der Kontrollarm.
In der Studie von Wong et al. [12] wurde die alleinige Radiotherapie mit einer Kombination aus Radiotherapie und Epirubicin verglichen. Die Einzeldosen der Radiotherapie betrugen 2,5 Gy, die Gesamtdosis 40 Gy gefolgt von einer LDR-Brachytherapie. Epirubicin wurde mit 2 Zyklen während und 3 Zyklen nach der Radiotherapie appliziert. Die Überlebensraten (Tabelle 1) waren nach 5 Jahren im kombinierten Arm signifikant höher (79%) als im Kontrollarm (58%). Die Fernmetastasenrate konnte durch die Chemotherapie signifikant gesenkt werden.
Zur Frage der Sequenz (simultan vs. sequenziell) wurden von Lorvidhaya et al. [2] interessante Ergebnisse veröffentlicht. Die Autoren verglichen die alleinige Radiotherapie ( 40-50 Gy, Parametrien 60-66 Gy; HDR-Brachytherapie, Punkt A-Dosis 68-80 Gy) mit einer Radiotherapie kombiniert mit einer adjuvanten Chemotherapie (5-FU oral 200m2/Tag, 3 Zyklen) oder einer simultanen Chemotherapie (Mitomycin C 10mg/m2 + orales 5-FU 300mg/m2 in der 1. und 5. Radiotherapiewoche) oder einer simultanen und adjuvanten Chemotherapie. Nur durch die simultane Gabe der Chemotherapie konnten die Überlebensraten signifikant auf 82.7% im Vergleich zu 71.5% im alleinigen Radiotherapiearm gesteigert werden (Tabelle 1).
Unklar bleibt jedoch, warum die Ergebnisse der simultanen und adjuvanten Chemotherapie schlechter sind als die der simultanen Radiochemotherapie. Die Verbesserung der Ergebnisse konnte durch signifikant niedrigere Lokalrezidivraten erreicht werden; die Fernmetastasierungsraten unterschieden sich nicht zwischen den einzelnen Gruppen. Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen (Grad 3/4) traten häufiger in den kombiniert behandelten Gruppen auf bedingt durch hämatologische Nebenwirkungen. Die gastrointestinalen Grad 3 und 4 Nebenwirkungsraten betrugen 4,2% und waren nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen.

Präoperative Radiochemotherapie
In der Studie von Keys et al. [1] der GOG wurden Patientinnen mit Zervixkarzinomen im Stadium IB mit minimalem Tumordurchmesser von 4cm (bulky disease) präoperativ entweder alleinig mit 45 Gy perkutan bestrahlt gefolgt von 1 oder 2 intrakavitären Brachytherapieapplikationen (LDR-Brachytherapie; kumulative Dosis im Punkt A 75 Gy) oder mit der gleichen Radiotherapie kombiniert mit einer simultanen Cisplatin-Chemotherapie (40mg/m2, einmal wöchentlich) behandelt. Anschließend wurde in allen Fällen eine extrafasziale Hysterektomie ohne Vaginalmanschette und ohne Entfernung von parametranem Gewebe durchgeführt. Die 3-Jahresüberlebensraten sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Die Gesamtüberlebensraten lagen in der kombiniert behandelten Gruppe mit 83% signifikant über denen der alleinig strahlentherapierten mit 74%. Ebenso konnte das progressfreie Überleben signifikant verbessert werden durch eine Senkung der Lokalrezidivraten von 37% auf 21% in der kombiniert behandelten Gruppe. Behandlungsbedingte Todesfälle traten nicht auf, die Nebenwirkungen waren vor allem hämatologischer Art. Gastrointestinale Nebenwirkungen Grad 3/4 wurden bei 26/183 Patientinnen der kombinierten Gruppe und 9/186 der alleinigen Radiotherapiegruppe verzeichnet. Nebenwirkungen des urogenitalen Systems waren nicht unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen.

Postoperative Radiochemotherapie
Nachdem im Jahr 1999 in einer randomisierten Studie der GOG der Vorteil der adjuvanten Strahlentherapie bei Zervixkarzinomen mit hohem Lokalrezidivrisiko bezüglich Lokalrezidiv- und Fernmetastasierungsrisiko nachgewiesen wurde [9], wurde in einer darauffolgenden Studie die adjuvante Radio- mit einer adjuvanten simultanen Radiochemotherapie verglichen [5]. Es wurden 268 Patientinnen im FIGO-Stadium IB bis IIA eingeschlossen, bei denen ein besonders hohes Risiko für ein Lokalrezidiv bestand. Als Risikofaktoren wurden pelvine Lymphknotenmetastasen, die mikroskopische Infiltration der Parametrien oder eine non in sano Resektion definiert. Nach radikaler Hysterektomie und pelviner Lymphadenektomie wurde entweder die alleinige Radiotherapie (RT; 49,3 Gy; paraaortal, 45 Gy bei Lymphknotenbefall im A. iliakis com. Gebiet) oder eine kombinierte Radiochemotherapie (RCTx) mit Cisplatin (70 mg/m2) und 5-FU (1000 mg/m2; 96 Std. Infusion) durchgeführt. Die Chemotherapie begann am Tag1 der Radiotherapie und wurde in 3-wöchentlichen Abständen für insgesamt 4 Zyklen gegeben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten betrugen die 4-Jahresüberlebensraten (Tabelle 3) im RT-Arm 71%, in der RCTx-Gruppe 81% (p=0.007). Dieser signifikante Überlebensvorteil galt sowohl für Plattenepithel- als auch für Adenokarzinome. Sowohl die Lokalrezidivraten (17% vs. 6%) als auch die Fernmetastasenraten (11% vs. 7%) konnten gesenkt werden.
Die Toxizität war erwartungsgemäß erheblich ausgeprägter in der RCTx-Gruppe: 14/122 Grad 3/4 gastrointestinale Toxizität (RT: 8/112) und 83/122 Grad 3/4 hämatolgische Nebenwirkungen (RT: 4/112). Von den geplanten 4 Zyklen erhielten nur 60% der Patientinnen die volle Anzahl, bei 40% musste die Chemotherapie vorzeitig beendet werden. Einen signifikanten Unterschied im progressfreien Überleben fand sich andererseits nur bei den Patientinnen, die mindestens 3 Zyklen Chemotherapie erhielten, nicht jedoch bei 1-2 Zyklen.

Lokalrezidive nach Operation
Es gibt keine Daten aus randomisierten Studien zur Wertigkeit der Radiochemotherapie im Falle eines Lokalrezidivs nach Operation. In Anbetracht der überwiegend guten Ergebnisse der Kombinationsbehandlung des Primärtumors sollte jedoch auf jeden Fall eine Cisplatin-basierte simultane Radiochemotherapie erwogen werden. Selbstverständlich muss die individuelle Situation berücksichtigt und die Entscheidung u.a. von der Tumorausdehnung und möglichen Komorbiditäten wie z.B. entzündlichen Darmerkrankungen abhängig gemacht werden.

Fazit
Die simultane Radiochemotherapie ist in den meisten Fällen fortgeschrittener, inoperabler Zervixkarzinome die Therapie der Wahl. Zukünftige Studien werden klären müssen, welche Subgruppen von Patientinnen von ihr besonders profitieren und welche Gruppen mit einer alleinigen Radiotherapie ausreichend behandelt werden. Es ist zu betonen, dass die kombinierte Radiochemotherapie in keinem Falle eine insuffiziente, nicht dem Stand von Wissenschaft und Technik entsprechende Radiotherapie ersetzen kann oder sie ergänzen sollte. Nur durch eine optimierte Strahlentherapie im Zusammenklang mit einer modernen Chemotherapie kann für die erkrankten Patientinnen ein echter Therapiegewinn erzielt werden.
Eine Monotherapie mit Cisplatin in einer wöchentlich Dosierung von 40mg/m2 KOF für die Dauer der Strahlentherapie (6 Zyklen) wird von den meisten Experten empfohlen. Der Stellenwert von 5-FU und Mitomycin C ist unklar und wird von einigen z.B. für die Patientinnen empfohlen, die kein Cisplatin erhalten können. Neuere Chemotherapeutika wie Taxane sollten nur in klinischen Studien zur Anwendung kommen.
In der postoperativen Therapie konnte eine Studie einen Überlebensvorteil für die kombinierte Therapie (Cisplatin/5-FU) im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie für Patientinnen mit hohem Lokalrezidivrisiko nachweisen. Es ist m.E. deshalb noch zu früh, um generell eine Empfehlung zur postoperativen Radiochemotherapie bei Frauen mit hohem Lokalrezidivrisiko auszusprechen. Auch hier sind weitere Studien notwendig, wie sie derzeit u.a in Deutschland (Studie der NOGGO und AGO, Leitung Prof. Lichtenegger) durchgeführt werden. Es muss bedacht werden, dass durch eine radikale Chirurgie mit z.T. sehr ausgedehnten Lymphonodektomien, gefolgt von einer aggressiven Radiochemotherapie das Risiko für akute und späte Therapiefolgen steigen kann. Hier gilt es, besonders kritisch Vorteile gegen möglicherweise erhebliche Folgestörungen abzuwägen.

Quelle: Literatur
1. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL, Walker JL, Gersell D. Cisplatin. radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hystercetomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999 ; 340:1154-1161
2. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi S, Lertsanguansinchai P, Kongthanarat Y, Tangkaratt S, Visetsiri E. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 ; 55:1226-1232
3. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, Rotman M, Gershenson DM, Mutch DG. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999 ; 340:1137-1143
4. Pearcey R, Brundage M, Drouin P, Jeffrey J, Johnston D, Lukka H, MacLean G, Souhami L, Stuart G, Tu D. Phase III trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 2002 ; 20:966-972
5. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, Souhami L , Grigsby P, Gordon WJ, Alberts DS. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000 ; 18:1606-1613
6. Potter R and Knocke TH. The potential of 3-D conformal brachytherapy and external beam radiotherapy in cervical cancer. Strahlenther Onkol 2001 ; 177:641-642
7. Roberts KB, Urdaneta N, Vera R, Vera A, Gutierrez E, Aguilar Y, Ott S, Medina I, Sempere P, Rockwell S, Sartorelli AC, Fischer DB, Fischer JJ. Interim results of a randomized trial of mitomycin C as an adjunct to radical radiotherapy in the treatment of locally advanced squamous-cell carcinoma of the cervix . Int J Cancer 2000 ; %20;90:206-223
8. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, Clarke-Pearson DL, Insalaco S. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999 ; 340:1144-1153
9. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999 ; 73:177-183
10. Shueng PW, Hsu WL, Jen YM, Wu CJ, Liu HS. Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy should not be a standard approach for locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 ; 40:889-896
11. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV, Fowler Jr WC, Clarke-Pearson DL, Liao S-Y. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999 ; 17:1339-1348
12. Wong LC, Ngan HY, Cheung AN, Cheng DK, Ng TY, Choy DT. Chemoradiation and adjuvant chemotherapy in cervical cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17:2055-2060


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