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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juli 2019
Seite 1/4
Kombinationstherapien beim metastasierten Melanom

S. Schäfer, J.C. Hassel. Universitäts-Hautklinik und Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen NCT Heidelberg, Sektion Dermatoonkologie.

Seit der Zulassung der zielgerichteten und Immuntherapien beim metastasierten Melanom gibt es für Patienten bessere Überlebensraten im Vergleich zur vorangehenden Ära der Chemotherapien. Bei den Checkpoint-Inhibitoren (CIs) sind Anti-CTLA-4-Antikörper und Anti-PD-1-Antikörper als Firstline-Therapien im Stadium IV zugelassen. Die Kombination aus beiden verspricht eine nie da gewesene Wirkung – bei allerdings erheblichem Nebenwirkungsrisiko. Auch eine kombinierte zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren verzeichnet große Erfolge bei Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation. Im Vergleich zur Monotherapie zeigen sich Vorteile im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (OS, PFS) bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. Derzeit wird in klinischen Studien die Triple-Therapie, die Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibitoren und einem CI geprüft, um eventuellen Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien entgegenzuwirken.
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Das Melanom ist in Deutschland die fünfthäufigste Krebsart bei Frauen und Männern und unter den Hautkrebs-Entitäten der aggressivste maligne Hauttumor. Patienten im fernmetastasierten Stadium (Stadium IV) hatten bis vor wenigen Jahren eine sehr schlechte Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von < 10% unter dem damaligen Standard Chemotherapie mit Dacarbazin (1). Neue immunbiologische und genetische Forschungen am Melanom brachten in den letzten Jahren neue Therapien hervor und lösten die Chemotherapie vollständig ab. Immer häufiger erreichen Patienten unter den neuen Immun- und zielgerichteten Therapien eine zumindest über Jahre stabile Erkrankung, in einigen Fällen können Komplettremissionen und eine dauerhafte Tumorkontrolle beobachtet werden, die auf Heilung hoffen lassen.
 

CIs
 
Um überschießende Immunantworten und Autoimmunität zu verhindern, gibt es immunologische Schaltpunkte, „immune checkpoints“, die dafür sorgen, dass aktivierte Immunzellen und hier insbesondere T-Zellen wieder inaktiviert werden. Der erste solche Checkpoint, der therapeutisch genutzt wurde, war CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Ein weiterer Rezeptor – PD-1 (programmed death-1) – folgte. Dieser bindet an PD-L1 (Ligand), das nicht nur auf Antigen-präsentierenden Zellen und Makrophagen exprimiert wird, sondern auch auf besonders zu schützenden Geweben wie der Plazenta. Ziel ist dabei, eine Immunreaktion gegen den körperfremden Fetus zu verhindern, indem sich ihm nähernde Immunzellen abgeschaltet werden. Auch Tumoren bedienen sich dieses Mechanismus, um sich vor dem Immunsystem zu schützen. Durch die Inhibition dieser Checkpoints durch Antikörper wird die Abschaltung des Immunsystems blockiert und die zytotoxische T-Zell-Aktivität gesteigert (2, 3). Drei Antikörper stehen hier als zugelassene Therapieoptionen beim metastasierten Melanom zur Verfügung: der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab und die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab.
 
 
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ESMO 2019
  • PD-L1-positives NSCLC: Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen vergleichbar wirksam
  • Tumormutationslast etabliert sich als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Pembrolizumab bei soliden Tumoren
  • Hohes und langanhaltendes Ansprechen auf Pembrolizumab-Monotherapie bei unterschiedlichen MSI-H-Tumoren
  • Checkpoint-Inhibition in der adjuvanten und metastasierten Situation hat für Patienten mit Melanom das Überleben neu definiert
  • Magenkarzinom/Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs: Patienten mit MSI-high-Tumoren profitieren besonders von Checkpoint-Inhibition
  • Pembrolizumab + Chemotherapie beim Plattenepithelkarzinom-NSCLC: Überlegenes OS, PFS, ORR und PFS2 gegenüber alleiniger Chemotherapie
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