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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

21. Juni 2007 Kombinationstherapie mit Cetuximab/Irinotecan: Auf dem Weg zum neuen Standard in der Secondline-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms?

Auf dem Kongress der American Association for Cancer Research (AACR) stellte Studienleiter Professor Alberto Sobrero vom Hospedale San Martino in Genua, Italien, vor kurzem die Daten der EPIC-Studie (European Prospective Investigation of Cancer) vor. In der bisher größten Studie mit Cetuximab zeigte sich bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die auf eine vorangegangene oxaliplatinhaltige Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben und eine signifikant höhere Ansprechrate unter der Kombination Cetuximab/Irinotecan im Vergleich zu Irinotecan. In einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE erläuterte Professor Sobrero seine Interpretation der Ergebnisse und sprach über den möglichen Einfluss der EPIC-Studie auf zukünftige Therapiestrategien beim metastasierten kolorektalen Karzinom.
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Herr Professor Sobrero, in die EPIC-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die von einer Erstlinientherapie mit Oxaliplatin nicht mehr profitierten. Weshalb konzentrierte man sich auf diese Patientenpopulation?

Sobrero: Im Allgemeinen ist Oxaliplatin das weltweit am häufigsten eingesetzte Chemotherapeutikum in der Erstlinienbehandlung des kolorektalen Karzinoms. Wir wollten eine Antwort darauf erhalten, was für die klinische Praxis relevant ist. Deshalb wurden oxaliplatinresistente Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Patienten im Kontrollarm erhielten Irinotecan, da nach FOLFOX in der First-line Therapie Irinotecan in der Second-line-Therapie eingesetzt wird.

Haben Sie eine Erklärung dafür, dass Patienten, die First-line Irinotecan erhalten und dann FOLFOX in der Second-line bessere Ansprechraten haben, als wenn sie First-line FOLFOX und Second-line Irinotecan erhalten?

Sobrero: Für dieses Ergebnis haben wir keine Erklärung. Wir dachten ursprünglich, dass die Sequenz keine Rolle spielt und es egal ist, ob man mit FOLFOX beginnt gefolgt von Irinotecan oder umgekehrt. Aber das war nicht der Fall. Tatsächlich wurde ein Ansprechen in Abhängigkeit von der Sequenz zum ersten Mal beobachtet. Eine mögliche wissenschaftliche Erklärung dafür könnte sein, dass ein größerer Anteil von Tumoren eine Resistenz gegen Irinotecan entwickelt, wenn sie zuvor Oxaliplatin ausgesetzt waren.

In der EPIC-Studie war die Ansprechrate unter der Kombination Cetuximab/Irinotecan sehr hoch. Handelt es sich hierbei um einen synergistischen Effekt?

Sobrero: Von in-vitro-Daten wissen wir, dass es sich um einen synergistischen Effekt handelt. Von den klinischen Daten her nehmen wir auch an, dass es sich um einen synergistischen Effekt handelt, da die Responserate unter Irinotecan 4% betrug und durch die Hinzunahme von Cetuximab viermal so hoch war.

Im Kombinationsarm waren die Ansprechraten signifikant höher und das progressionsfreie Überleben signifikant länger. Das Gesamtüberleben wurde jedoch durch die Hinzunahme von Cetuximab nicht verlängert. Welche Erklärung haben Sie für dieses Ergebnis?

Sobrero: Es ist schwierig, diese Ergebnisse zu interpretieren, doch wir haben dafür eine sehr gute Hypothese. Wir wissen, dass 47% der Patienten im Kontrollarm, für die eine Irinotecan-Monotherapie vorgesehen war, am Studienende Cetuximab als Drittlinientherapie erhalten hatten. Das war nicht geplant. In dieser Studie wurde also die Kombination Cetuximab/Irinotecan mit Irinotecan, gefolgt von Cetuximab bei Irinotecan-Versagen, verglichen. Die Überlegung, dass der Effekt dieser Sequenztherapie den Effekt der Kombinationstherapie mit Cetuximab möglicherweise verringert hat, ist durchaus plausibel.

Im Kombinationsarm sind deutlich mehr unerwünschte Wirkungen als unter Irinotecan-Monotherapie aufgetreten. Hatte man damit gerechnet?

Im Kontrollarm ist eine Diarrhoe Grad 3/4 bei 16% der Patienten aufgetreten, unter der Kombination bei 28%, eine Fatigue bei 4% versus 8% der Patienten. Dabei muss aber eine relevante Beobachtung berücksichtigt werden: je länger man einen Patienten mit einer Chemotherapie behandelt, umso größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass mehr toxizitätsbedingte Nebenwirkungen auftreten. In der EPIC-Studie erhielten die Patienten im Kombinationsarm median 5 Zyklen Cetuxi?mab/ Irinotecan versus 3 Zyklen Irinotecan im Kontrollarm. Somit ist es sehr wahrscheinlich, dass der Anstieg in der Toxizität auf die längere Behandlungsdauer im Kombinationsarm zurückzuführen ist. Die Patienten im Kontrollarm hatten weniger Zyklen erhalten, weil sie früher progredient wurden, die Patienten im Kombinationsarm konnten länger behandelt werden, weil die Kombination effektiver war.

Welche Auswirkungen werden die Ergebnisse auf die klinische Praxis haben?

Um das beantworten zu können, müssen wir auf die Daten zur Lebensqualität aus dieser Studie warten. Die EPIC-Studie war darauf angelegt, eine Verlängerung der Überlebenszeit zu zeigen. In dieser Hinsicht war die Studie negativ. Doch eine Studie nur nach diesem Gesichtspunkt zu interpretieren, wäre ein sehr großer Fehler. Eine Studieninterpretation beinhaltet nicht nur, ob der primäre Studienendpunkt erreicht wurde oder nicht. Wird beispielsweise der primäre Endpunkt erreicht, jedoch keiner der sekundären Endpunkte, so würde niemand dem Ergebnis Glauben schenken. Wenn aber alle sekundären Endpunkte erreicht werden, nur der primäre Endpunkt nicht und es darüber hinaus eine plausible Erklärung dafür gibt, wird jeder nach Präsentation der Daten davon überzeugt sein, dass die Kombination effektiver ist. Anders ausgedrückt: Die Patienten sprechen auf die Kombination besser an, können länger behandelt werden und leben länger progressionsfrei. Aber reicht das schon für die Aussage, dass die Kombination besser ist? Möglicherweise. Wenn man allerdings noch die Daten zur Lebensqualität mit berücksichtigt und diese positiv sind, dann kann man behaupten: Die Kombination Irinotecan/Cetuximab ist der neue Standard in der Secondline-Therapie von Oxaliplatin-resistenten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom. Falls sich allerdings die Lebensqualität verschlechtern sollte, so sind ohne Zweifel die drei Parameter Responserate, Therapiedauer und progressionsfreies Überleben allein nicht genug, um einen neuen Standard zu definieren.

Herzlichen Dank für das Gespräch!

Quelle:


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