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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Juni 2018
Seite 1/2
Kombinationstherapie – Balance zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit

Lenvatinib + Everolimus beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Der Multikinase-Inhibitor (MKI) Lenvatinib ist in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus seit 2016 zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Therapie zugelassen (1). Patienten unter Lenvatinib + Everolimus profitierten in der zulassungsrelevanten Studie 205 von einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der objektiven Ansprechrate (ORR) gegenüber Everolimus-Monotherapie (2). Ist jedoch die gute Wirksamkeit einer Kombinationstherapie nicht auch mit stärkeren Nebenwirkungen verbunden? Und wie können Arzt und Patient unerwünschten Wirkungen vorbeugen und entgegenwirken?
Die systemische Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten RCC umfasst mittlerweile zahlreiche Substanzen aus verschiedenen Wirkstoffklassen. Mit der Vielzahl neuer Optionen sind sequentielle Therapien möglich, die das Überleben von RCC-Patienten erheblich verbessern können. Lenvatinib (Kisplyx®) + Everolimus ist die bislang einzige zugelassene Kombinationstherapie in dieser Indikation. Aufgrund der überzeugenden Daten der Studie 205 erfolgte die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (3).
 
 
PFS und ORR überzeugen
 
In der offenen randomisierten drei-armigen Phase-II-Studie 205 wurden 153 Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten klarzelligen RCC entweder mit der Kombination Lenvatinib + Everolimus (n=51) oder mit den Einzelsubstanzen Everolimus (n=50) bzw. Lenvatinib* (n=52) behandelt. Der primäre Endpunkt PFS konnte mit der Kombinationstherapie erheblich verlängert werden: Es betrug im Median 14,6 Monate gegenüber 5,5 Monaten mit Everolimus, dem damaligen Therapiestandard (HR=0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p=0,0005), sowie gegenüber 7,4 Monaten mit Lenvatinib-Monotherapie* (HR=0,66; 95%-KI: 0,30-1,10; p=0,12) (2). Auch die ORR gemäß RECIST 1.1 war mit 43% im Kombinationsarm bemerkenswert, hierbei gab es 2% Komplettremissionen. Die Everolimus-Monotherapie erzielte mit 6% (Relativrisiko RR=7,2; 95%-KI: 2,3-22,5; p<0,0001) nur eine geringe ORR, die Monotherapie mit Lenvatinib* immerhin 27% (RR=1,6; 95%-KI: 0,9-2,8; p<0,10), Komplettremissionen gab es nicht. Das mediane Ansprechen auf die Kombinationstherapie dauerte dabei 13,0 Monate (95%-KI: 3,7-nicht auswertbar), auf die Monotherapien lediglich 8,5 Monate mit Everolimus (95%-KI: 7,5-9,4) und 7,5 Monate mit Lenvatinib (95%-KI: 3,8-nicht auswertbar) (2).

* Die Monotherapie mit Lenvatinib ist nicht zur Behandlung des RCC zugelassen
 
 
Warum ist die Kombination so wirksam?
 
Der MKI Lenvatinib hemmt neben den VEGF-Rezeptoren noch weitere Rezeptor-Tyrosinkinasen, z.B. die Rezeptoren des Fibroblastenwachstumsfaktors (FGF), den Blutplättchenwachstumsfaktor-Rezeptor Alpha (PDGFRα), sowie die Wachstumsfaktor-Rezeptoren KIT und RET (1).

Everolimus inhibiert selektiv die Aktivität des intrazellulären mTOR-Komplexes 1. Es verringert den VEGF-Spiegel und unterdrückt somit Wachstum und Proliferation von Tumor- und Endothelzellen sowie von Fibroblasten und vaskulären glatten Muskelzellen. Darüber hinaus reduziert Everolimus die Glykolyse in soliden Tumoren (4). Die hohe ORR von 43%, die mit der Kombination Lenvatinib + Everolimus erreicht werden konnte, ergibt sich aus dem Zusammenspiel beider Substanzen, das bereits im präklinischen Modell aufgezeigt werden konnte. Dabei bewirkte nur die Kombination aus beiden Substanzen im humanen RCC-Xenograft-Mausmodell sowohl eine Abnahme der Mikrogefäße und der proliferierenden Zellen im Tumor als auch eine signifikante Induktion der Apoptose, und führte so zu einer Tumorregression ohne großen Gewichtsverlust (5, 6).

„Wir müssen dem Tumor mehrere Signalwege abschneiden, um ein rasches und vor allem andauerndes Ansprechen zu erreichen“, begründet Prof. Dr. Gunhild von Amsberg, Hamburg-Eppendorf, die Rationale der Kombinationstherapie. Neben Lenvatinib + Everolimus sind weitere MKI sowie der Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab für die Zweitlinientherapie zugelassen. Daher steht der behandelnde Arzt heute vor der Frage, welche Therapiesequenz für den einzelnen Patienten am besten geeignet ist. „Neben den harten Entscheidungskriterien wie PFS, ORR und medianes Gesamtüberleben sollten zusätzliche Faktoren, wie Vorerkrankungen, Verträglichkeit der Vorbehandlung, Tumorlast, Metastasenlokalisation und Zumutbarkeit einer intensiven Behandlung, mit einfließen“, empfiehlt von Amsberg. „Die beachtliche Ansprechrate der Kombination Lenvatinib + Everolimus rechtfertigt ihren frühen Einsatz vor allem bei hohem Remissionsdruck“, fasst von Amsberg zusammen.
 
 
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