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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Februar 2019 Kolorektal- und Magenkarzinom: Ramucirumab – ein Standard in der Zweitlinientherapie

Die ungünstige Prognose beim metastasierten Kolorektal- (mCRC) und Magenkarzinom hat sich dank neuer Therapiekonzepte deutlich verbessert. Ein effektiver Ansatz ist die Angiogenesehemmung: Die Zweitlinientherapie mit dem Ramucirumab-Regimen* hat sich bei beiden Tumoren aufgrund der Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (OS) als erfolgreich erwiesen und wird in Leitlinien hochrangig empfohlen.
Mit > 60.000 Neuerkrankungen pro Jahr ist das CRC in Deutschland einer der häufigsten Tumoren (1). Trotz aller Fortschritte durch zielgerichtet wirkende Substanzen und Etablierung sequenzieller Therapien bleibt die 5-Jahres-OS-Rate mit 63% unbefriedigend. Prof. Dr. Stefan Kasper, Essen, erklärte dies damit, dass bei Erstdiagnose bereits ca. 35% der Betroffenen im metastasierten Stadium sind (2). Doch konnte das mediane OS in den letzten 20 Jahren durch Kombinationstherapien und Biologicals auf 30-40 Monate verlängert werden. Um dies zu erreichen, sollte Patienten nach Versagen der Erstlinientherapie eine Zweitlinientherapie angeboten werden. In Deutschland gelingt dies in fast 70% der Fälle – ein Anteil, den Kasper als beachtlich wertete.


ESMO empfiehlt antiangiogene Zweitlinientherapie

In der Zweitlinientherapie des mCRC haben gegen VEGF (vascular endothelial growth factor)-gerichtete Strategien einen hohen Stellenwert. Mit Ramucirumab (Cyramza®) wurde 2016 der einzige gegen den VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2)-gerichtete Antikörper zugelassen, der die Bindung der Liganden VEGF-A, -C und -D an VEGFR2 hemmt (3). Der Wirkstoff zeichnet sich somit anders als Bevacizumab, das nur VEGF-A neutralisiert, durch ein breiteres Wirkprofil aus. In den Consensus Guidelines der European Society for Medical Oncology (ESMO) werden Angiogenesehemmer nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Firstline-Therapie auf hohem Evidenzniveau empfohlen (4): So spricht sich die ESMO bei Patienten, die in der ersten Linie Bevacizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin erhielten, für die anschließende Behandlung mit einer antiangiogenen Substanz wie Ramucirumab in Kombination mit dem FOLFIRI-Regime mit einer I,A-Empfehlung aus. „Die antiangiogene Zweitlinientherapie ist eine durch Studien gut abgesicherte Strategie“, betonte Kasper. Er wies darauf hin, dass die ESMO-Leitlinie bei schnellem Progress unter Bevacizumab-haltiger Erstlinientherapie einen Switch des Antikörpers empfiehlt (II,B). In dieser Situation kann ein Wechsel z.B. zu Ramucirumab/FOLFIRI sinnvoller als eine Antiangiogenese „beyond progression“ mit Bevacizumab.

ESMO-Empfehlung und Zulassung von Ramucirumab beim mCRC beruhen auf der Phase-III-Studie RAISE mit 1.072 Patienten, die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erstlinientherapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und Fluoropyrimidin (FP) einen Progress erlitten (5). Randomisiert erhielten sie das FOLFIRI-Regime + Ramucirumab oder + Placebo. Beim OS als primärem Endpunkt erwies sich die Ramucirumab-haltige Therapie dem Placebo-Arm mit einem Zugewinn von 1,6 Monaten als signifikant überlegen (13,3 vs. 11,7 Monate; HR=0,84; p=0,0219). Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde signifikant verbessert (5,7 vs. 4,5 Monate; HR=0,79; p<0,0005).
 
Abb. 1: RAINBOW-Studie: signifikante Verlängerung des OS durch Ramucirumab/-Pacliatxel im Vergleich zu Ramucirumab allein (mod. nach (11)).
Abb. 1: RAINBOW-Studie: signifikante Verlängerung des OS durch Ramucirumab/-Pacliatxel im Vergleich zu Ramucirumab allein (mod. nach (11)).


Stark wirksam auch bei schnellem Progress

Kasper wies darauf hin, dass alle evaluierten Subgruppen von der Ramucirumab-Addition gleichermaßen profitierten. Dies zeigte sich auch für schnell progrediente Patienten („rapid progressors“), die innerhalb von < 6 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie progredient wurden: Mit einer Reduktion des Sterberisikos um relativ 14% war der OS-Vorteil in dieser prognostisch sehr ungünstigen Subgruppe ebenso ausgeprägt wie bei Patienten mit Progress nach ≥ 6 Monaten (HR=0,86 für beide Gruppen). Der absolute OS-Zugewinn bei den „rapid progressors“ belief sich auf median 2,4 Monate.

Ein möglicher Grund für die hohe Effektivität von Ramucirumab in dieser Gruppe ist, dass unter Bevacizumab-haltiger Erstlinientherapie neben VEGF-A verstärkt weitere angiogene Faktoren wie VEGF-D exprimiert werden können, die nicht von Bevacizumab, wohl aber von Ramucirumab neutralisiert werden (6). Zudem zeigte eine explorative Subgruppenanalyse von RAISE, dass der OS-Vorteil unter der Kombination Ramucirumab/-FOLFIRI in der Subgruppe von Patienten mit hohem VEGF-D-Spiegel mit 2,4 Monaten besonders stark ausfiel (HR=0,73; p=0,022) (7). Daher erscheint es sinnvoll, bei schnellem Progress im Verlauf der Bevacizumab-haltigen Firstline-Therapie, der durch eine initial oder rasch induzierte VEGF-D-Expression bedingt sein könnte, auf Ramucirumab + FOLFIRI umzustellen, um VEGF-D als wichtigen Treiber der Angiogenese und entscheidenden Faktor bei frühem Progress effektiv abzufangen.


Magenkarzinom: prognostisch sehr ungünstig

Mit gut 15.000 Neuerkrankungen pro Jahr liegt das Magenkarzinom in Deutschland im Mittelfeld der häufigen Tumoren (1). Mit einem 5-Jahres-OS von nur gut 30%, über alle Stadien hinweg, handelt es sich um eine prognostisch sehr ungünstige Erkrankung. Die meisten Betroffenen mit Karzinomen des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (AEG) sind bereits bei Diagnose fernmetastasiert oder entwickeln im Verlauf Metastasen, sodass auf eine palliative Chemotherapie nicht verzichtet werden kann. Dank der Polychemotherapie in der ersten Linie wurde das mediane Gesamtüberleben jedoch in den letzten Jahren im Vergleich zur alleinigen Supportivtherapie (BSC) auf inzwischen rund 10 Monate verbessert.

Zahlreiche Studien zur Zweitlinientherapie beim Magenkarzinom verliefen negativ. Erste Erfolge brachten Studien mit Irinotecan oder Taxanen, mit denen ein OS-Vorteil um 1,5 Monate erreicht wurde (8-10). „Die einzige positive Studie zur Kombinationstherapie in der zweiten Linie ist RAINBOW mit Ramucirumab + Paclitaxel“, betonte Kasper. Die Phase-III-Studie schloss 665 vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens und AEG und mit Tumorprogress ein (11). Im Vergleich zur Referenztherapie mit Paclitaxel (+ Placebo) führte das Ramucirumab-Regime zu einer signifikanten OS-Verlängerung um 2,2 Monate (9,6 vs. 7,4 Monate; HR=0,81; p=0,017; Abb. 1). Auch das PFS wurde signifikant verlängert (4,4 vs. 2,9 Monate; HR=0,64; p=0,0001).


Ansprechrate nahezu verdoppelt

Als wichtig bei den meist stark symptomatischen Patienten bezeichnete Kasper die signifikante Steigerung der Ansprechrate von 16% im Kontroll-Arm auf 28% unter Ramucirumab/Paclitaxel (p=0,0001), sodass diese Kombination für Patienten mit Remissionsdruck gut geeignet ist. Entsprechend blieb die Lebensqualität unter dem Ramucirumab-Regime länger stabil als unter Paclitaxel mono (12).

In der Phase-III-Studie REGARD mit 355 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen Adenoarzinomen des Magens oder AEG und Tumorprogress erwies sich die Monotherapie mit Ramucirumab zusätzlich zur BSC ebenfalls als effektiv (13): Im Vergleich zur BSC allein bewirkte der Antikörper eine signifikante OS-Verlängerung um 1,4 Monate (5,2 vs. 3,8 Monate; HR=0,78; p=0,047). „Mit dieser ebenfalls effektiven und gut verträglichen Therapie wird ein vergleichbares Ergebnis wie mit einer Mono-Chemotherapie erreicht“, kommentierte Kasper. Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten kann in der zweiten Linie nach seinen Erfahrungen jedoch das Regime Ramucirumab/Paclitaxel eingesetzt werden. Es sei laut Kasper „gut machbar und steuerbar.“ Kasper wies zudem darauf hin, dass Ramucirumab das einzige zielgerichtet wirkende Medikament in der Zweitlinie des Magenkarzinoms sei und in der Zweitlinie unabhängig des initial getesteten HER2-Status zum Einsatz kommt.


Ramucirumab – Standard in der zweiten Linie

Die positiven Daten von RAINBOW und REGARD flossen in die Leitlinien nationaler und internationaler Fachgesellschaften ein. So empfiehlt die DGHO das Regime Ramucirumab/Paclitaxel nach vorausgegangener Platin- und FP-basierter Erstlinientherapie sowie als Option die Ramucirumab-Monotherapie (14). In der ESMO-Leitlinie ist Ramucirumab als Kombination mit Paclitaxel und als Monotherapie mit dem Empfehlungsgrad I,A aufgeführt (15).


Mit freundlicher Unterstützung von Lilly Deutschland GmbH

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: Lilly Press Talk, ASCO-GI 2019, 17.01.2019, San Francisco

Literatur:

(1) Robert Koch Institut. Krebs in Deutschland 2017. Unter https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs-in-Deutschland-2017/kid_2017_c00_97_krebs_gesamt.pdf?_blob=publicationFile
(2) van Cutsem E et al. Ann Oncol 2014;25-(Suppl3):iii1-9.
(3) Fachinformation Cyramza®; Stand Jan. 2016.
(4) van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016;27:1386-1422.
(5) Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508.
(6) Boku N et al. Clin Colorect Cancer 2018;17:251-54.
(7) Tabernero J et al. Ann Oncol 2018;29:602-9.
(8) Thuss-Patience PC et al. Eur J Cancer 2011; 47:2306-2314.
(9) Khang JH et al. J Clin Oncol 2012;30:1513-18.
(10) Ford HER et al. Lancet Oncol 2014;15:78-86.
(11) Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224-35.
(12) Al-Batran S et al. Ann Oncol 2016;27:673-9.
(13) Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31-39.
(14) Verfügbar unter: www.onkopedia.com/onkopedia/guidelines/magenkarzinom@@view/html/index.html
(15) Smyth EC et al. Ann Oncol 2016;27(suppl 5):v38-v49.
(16) NCCN Guidelines Gastric Cancer, Version 3, 2016.


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