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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Juli 2012 Klinische Entwicklung von nabTM-Paclitaxel beim Mammakarzinom

Die Zulassung von nab-Paclitaxel in der EU umfasst die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom, bei denen die Erstlinientherapie in der metastasierten Situation versagt hat und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-haltige Therapie nicht angezeigt ist.

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Die Zulassung beruht auf einer internationalen Phase-III-Studie (9), die nab-Paclitaxel mit konventionellem, Lösungmittel-haltigem Paclitaxel verglich, und die Prof. Stefan Glück aus Miami vorstellte. 454 Patientinnen mit z.T. vorbehandeltem metastasierten Mammakarzinom (mBC) erhielten randomisiert alle 3 Wochen entweder 260 mg/m2 nab-Paclitaxel oder Lösungsvermittler-basiertes Paclitaxel in der Standarddosierung von 175 mg/m2. 60% der Patientinnen hatten zuvor Anthrazykline erhalten. Das Gesamtansprechen war unter nab-Paclitaxel signifikant besser (33,2 vs. 18,7%; p=0,001), wobei sich die signifikante Überlegenheit über alle Subgruppen erstreckte, unabhängig von der Anzahl der Vorbehandlungen und der Metastasenlokalisation. Die mediane Zeit bis zur Progression war ebenfalls signifikant länger (23,0 vs. 16,9 Wochen; p=0,006) (Abb. 2).

 

Abb. 2: Signifikant längeres progressionsfreies Intervall (PFS) unter nab-Paclitaxel, nach (9).

 

In der Subgruppe der Patientinnen, die nab-Paclitaxel als Zweit-, Dritt- oder weitere Therapie erhalten hatten (n=267), verbesserte nab-Paclitaxel auch das Gesamtüberleben signifikant (56,4 vs. 46,7 Wochen; p=0,024), was bisher noch für keine Substanz beim mBC gezeigt werden konnte.

Trotz der höheren Dosierung des Wirkstoffs bei nab-Paclitaxel waren die Sicherheitsprofile beider Behandlungsarme im Wesentlichen vergleichbar. Schwere Nebenwirkungen traten unter nab-Paclitaxel überhaupt nicht auf, während es bei 2% der Patienten unter dem Lösungsvermittler-basierten Paclitaxel zu schweren Nebenwirkungen kam. Über alle Grade gemittelt zeigte sich ebenfalls ein Vorteil in der Verträglichkeit für nab-Paclitaxel (4% vs. 12%). In der mit herkömmlichem Paclitaxel behandelten Gruppe kam es signifikant häufiger zu Neutropenien vom Grad 4 (22% vs. 9%; p<0,001). Im nab-Paclitaxel-Arm traten häufiger sensorische Neuropathien vom Grad 3 auf als im Vergleichsarm (10% vs. 2%; p<0,001), die jedoch viel rascher reversibel waren (im Median 22 Tage vs. 79 Tage unter herkömmlichem Paclitaxel) (Abb. 3).

 

Abb. 3: Schnelle Rückbildung der sensorischen Neuropathie unter nab-Paclitaxel, nach (9).

 

Unter nab-Paclitaxel war keine Prämedikation bzgl. der Hypersensitivitätsreaktionen nötig, was in der klinischen Praxis ein deutlicher Vorteil ist.

Wöchentliche Dosierung ist praktikabel und wirksam

Wie Prof. Christian Jackisch, Offenbach, ausführte, spielt die Dosisintensität des Taxans eine wichtige Rolle für die Effektivität der Therapie. Er schilderte die Entwicklung der Therapie über die letzten 20 Jahre und konnte zeigen, dass sich mit der Optimierung der Chemotherapie und moderner anti-hormoneller Therapiestrategien sowie durch die Einführung der molekularen zielgerichteten Substanzen die Prognose von Patientinnen mit Mammakarzinom stetig verbessert. Durch die wöchentliche Gabe der konventionellen Taxane, insbesondere von Paclitaxel, gelang es, die Dosisintensität deutlich zu erhöhen. Daher lag es nahe, auch für nab-Paclitaxel ein wöchentliches Schema zu entwickeln.

Eine beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2011 vorgestellte 4-armige offene Phase-II-Studie zeigte, dass die wöchentliche Dosierung von nab-Paclitaxel sicher und effektiv ist (10). 300 nicht-vorbehandelte mBC-Patientinnen erhielten randomisiert nab-Paclitaxel entweder wöchentlich (3 von 4 Wochen mit 1 Woche Pause) in einer Dosierung von 100 bzw. 150 mg/m2, oder 300 mg/m2 nab-Paclitaxel bzw. 100 mg/m2 Docetaxel in 3-wöchigen Abständen. Unter der wöchentlichen 150-mg-Dosierung von nab-Paclitaxel wurde mit 74% (nach Beurteilung der Studienärzte) das beste Gesamtansprechen erzielt, fast eine Verdopplung im Vergleich zu Docetaxel mit 39% (p<0,001). 91% der Patientinnen hatten eine von den Studienärzten bestätigte Krankheitskontrolle (CR, PR oder SD) über mehr als 16 Wochen erreicht. Im Vergleich zu Docetaxel ermöglichte diese Dosierung zudem ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (14,6 vs. 7,8 Monate; p=0,012).

Die finale Auswertung des Gesamtüberlebens zeigt ebenfalls einen deutlichen Trend in Richtung längeres Überleben unter der 150-mg-nab-Paclitaxel-Dosierung (33,8 vs. 26,6 Monate) (Abb 4).

 

Abb. 4: Finale Auswertung des Gesamtüberlebens unter verschiedenen Dosierungen von nab-Paclitaxel und unter Docetaxel, nach (10).

 

Abb. 5: Die Überlebenszeiten von Patientinnen mit und ohne Dosisreduktionen waren gleich, nach (10).

 

 

 

 

Docetaxel war außerdem deutlich toxischer als nab-Paclitaxel. Dies ist laut Glück wohl auf die längere Infusionszeit, den Lösungsvermittler und auf die Prämedikation zurückzuführen, die nicht nur sehr komplex ist, sondern selbst zu Nebenwirkungen führen kann. Die vorgestellten klinischen Phase-II-Daten zeigen, dass neutropenisches Fieber unter nab-Paclitaxel deutlich seltener ist als unter Docetaxel: Nur etwa 1% der Patientinnen hatten neutropenisches Fieber im Vergleich zu 8% unter Docetaxel. Die höhere Rate an peripheren Neuropathien erklärt sich damit, dass die Zeit bis zur Progression unter nab-Paclitaxel länger ist als bei den herkömmlichen Taxanen. Die Patientinnen erhalten also über die Zeit eine höhere Gesamtdosis, so dass die periphere Neuropathie kumulativ etwas zunimmt. Aufgrund der schnellen Reversibilität hat dies laut Glück jedoch eine untergeordnete klinische Relevanz.

Glück ergänzte, dass diese Studie außerdem gezeigt hat, wie wichtig die Gesamtdosis an nab-Paclitaxel ist. Wurde mit 150 mg/m2 nab-Paclitaxel behandelt und die Dosis reduziert, so erhielten die Patientinnen median 2 Zyklen mehr. Die Überlebenszeiten von Patientinnen mit und ohne Dosisreduktionen unterschieden sich nicht (Abb. 5).

Empfohlene Dosismodifikationen

Glück wies darauf hin, dass je nach Therapiegewohnheit, Patientinnenwunsch und Allgemeinzustand die Dosierungen von nab-Paclitaxel als Monotherapie wie folgt gewählt werden sollten:

 

Tab. 1: Dosierungsvorschlag für nab-Paclitaxel.
AZ=Allgemeinzustand.
 

Kombinationsstudien mit nabTM-Paclitaxel

Die hohe Effizienz und die gute Handhabbarkeit des neuen Taxans als Monotherapie beim mBC machen es zudem sehr interessant als Kombinationspartner.

In einer Phase-II-Studie bei 208 Patientinnen mit HER2-negativem mBC wurde nab-Paclitaxel in 3 Dosierungsstufen (260 mg/m2 q3w; 260 mg/m2 q2w plus Filgrastim; 130 mg/m2 wöchentlich) mit 2 verschiedenen Dosierungen von Bevacizumab (15 mg/kg q3w oder 10 mg/kg q2w) kombiniert, wobei die besten Ergebnisse hinsichtlich Effektivität und Toxizität mit der wöchentlichen Dosierung von 130 mg/m2 nab-Paclitaxel erzielt wurden (11).

Eine weitere Phase-II-Studie der NCCTG (N0531) kombinierte wöchentliches nab-Paclitaxel mit Gemcitabin bei 50 Patientinnen, die adjuvant mit Taxanen vorbehandelt sein konnten. Es zeigte sich kein Unterschied in der Effektivität bei Taxan-naiven und -vorbehandelten Patientinnen. Die Responserate betrug 50%, die mediane Responsedauer 6,9 Monate und die mediane progressionsfreie Zeit 7,9 Monate (12).

Die Arbeitsgruppe von Glück kombinierte in ihrer Phase-II-Studie nab-Paclitaxel (150 mg/m2), Gemcitabin (1.500 mg/m2) und Bevacizumab (10 mg/kg) bei Patientinnen mit HER2-negativem mBC, davon waren 44,8% triple-negativ. Alle Substanzen wurden an Tag 1 und 15 eines 28-tägigen Zyklus verabreicht. Die Kombination erwies sich als hoch effektiv (medianes PFS 10,4 Monate). Über 60% der Patientinnen überlebten die 24-Monats-Marke (13).

Auch bei HER2-positiven Patientinnen wird nab-Paclitaxel derzeit als Kombinationspartner für zielgerichtete Substanzen geprüft. Studien haben bereits gezeigt, dass die wöchentliche Gabe von nab-Paclitaxel in Dosierungen zwischen 100 und 125 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab (14) bzw. Carboplatin und Trastuzumab (15) in der Primärtherapie des HER2-positiven mBC wirksam und die Toxizität handhabbar war. Auch eine weitere Studie mit Lapatinib (16) zeigte gute Resultate in der Erst- und Zweitlinie des mBC.

Glück fasste zusammen: nab-Paclitaxel hat ein besseres Nutzen-Risiko-Profil als die konventionellen Taxane, und das Toxizitätsprofil ist vergleichsweise günstig. Die wöchentliche Gabe (3 von 4 Wochen) führt zu besserem Outcome, wobei Dosisreduktionen nicht zu schlechterer Effektivität führen. nab-Paclitaxel kann mit anderen Zytostatika und mit zielgerichteten Substanzen kombiniert werden. In Anbetracht des guten Nutzen-Risiko-Profils von nab-Paclitaxel geht Glück davon aus, dass sich in den kommenden Jahren noch weitere vielversprechende Kombinations- und Einsatzmöglichkeiten für dieses besondere Taxan ergeben werden.

Literaturhinweise:
(9) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-7803
(10) Gradishar WJ et al. SABCS 2011; poster P5-19-03
(11) Conlin AK et al. J Clin Oncol 2009; 27:15s (suppl; abstr 1006)
(12) Roy V et al. Ann Oncol 2009. 20:449-453
(13) Lobo C et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435
(14) Mirtsching B et al. Clin Breast Cancer 2011; 11(2):121-128
(15) Conlin AK et al. Clin Breast Cancer 2010; 10(4):281-287
(16) Yardley DA et al. Breast Cancer Symposium 2009; Abstr 245
(17) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2009; 27:3611-3619
(18) Blum JL et al. Clin Breast Cancer 2007; 7(11):850-856


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