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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Mai 2015 Liposarkom: Langfristige Tumorkontrolle unter Trabectedin-Langzeittherapie

Kasuistik: Mehrfach vorbehandelter Patient mit dedifferenziertem Liposarkom

E. Kampmann1, S. Fries2, A. Graser3, T. Knösel4, L. H. Lindner1.

Weichgewebssarkome sind seltene Krebserkrankungen, in ca. 20% der Fälle handelt es sich dabei um Liposarkome. Trabectedin (Yondelis™) ist in der EU zugelassen zur Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichgewebesarkoms, wenn Anthrazykline und Ifosfamid versagt haben bzw. nicht eingesetzt werden konnten. Die größten Erfahrungen mit dieser Substanz liegen aus Studien mit Leiomyo- und Liposarkom-Patienten vor. Wir berichten über den Fall eines Patienten (geb. 1944), bei dem erstmals im Februar 2009 ein dedifferenziertes Liposarkom (G3) der Leberpforte mit intrahepatischer Beteiligung diagnostiziert wurde. Nach mehreren Chemotherapien und Auftreten von Metastasen konnte in palliativer Intention mit Trabectedin über fast 12 Monate eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden. Insgesamt wurden 15 Zyklen Trabectedin verabreicht.

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Im Februar 2009 war bei dem Patienten als Zufallsbefund ein Tumor im Bereich der Leberpforte mit Verdacht auf Lymphknotenmetastasen (LK-MTS) im rechten Oberbauch zwischen V. cava und Aorta diagnostiziert worden. Der histologische Befund aus der Stanzbiopsie ergab bei zytomorphologisch vorliegendem entdifferenzierten Tumor mit z.T. spindeligen und z.T. epitheloiden Zellen ein polymorphes malignes fibröses Histiozytom. Immunhistochemisch waren die Tumorzellen negativ für Pan-Cytokeratin, CD34, c-Kit, Cytokeratin 20, EMA, S100, 34-Beta-E12, CDX2 bei starker Positivität für Vimentin, fleckförmiger Positivität für Desmin und einzelnen positiven Zellen für Aktin. Die Proliferationsfraktion, dargestellt mit dem MIB1-Antikörper war hoch und betrug 30%.
03-05/2009:

Nach Ausschluss von pulmonalen Metastasen im PET-CT fand von 03-05/2009 eine neoadjuvante Therapie mit zunächst 4 Zyklen EIA (Etoposid, Ifosfamid, Doxorubicin) in Kombination mit Regionaler Hyperthermie (RHT) statt. Nach 4 Zyklen ergab das Staging eine partielle Remission (PR). Daraufhin wurde eine Tumorresektion präcaval sowie eine Lobektomie links mit Lymphknoten(LK)-Dissektion entlang des Lig. hep. duodenale und intraaortocaval und suprarenal durchgeführt. Es konnte lediglich eine R2-Resektion mit makroskopisch nachweisbaren Tumorresten erzielt werden. Der histologische Befund des Präparats, an der LMU München erstellt, ergab ein dedifferenziertes Liposarkom mit noch 70% vitalen Tumoranteilen. Zytomorphologisch zeigte sich diesmal eine vor allem lipogene Neoplasie. Immunhistochemisch konnte eine deutliche p16-Positivität mit gleichzeitig distinkter nukleärer MDM-2-Positivität nachgewiesen werden. In der Nachuntersuchung des ursprünglich untersuchten Materials zeigte sich ebenso eine starke Expression für p16, CDK 4 und MDM 2. Demnach lag bereits initial ein dedifferenziertes Liposarkom vor, das jedoch wegen fehlender Ausdifferenzierung zunächst als fibröses Histiozytom diagnostiziert worden war. Eine immunhistochemische Zusatzuntersuchung ergab keinen Expressionsverlust der DNA-Reparaturgenprodukte MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 sowie keinen Hinweis auf Mikrosatelliteninstabilität. Es bestand auch keine HNPCC-Assoziation, also kein „Lynch-Syndrom“. Es folgte die Komplettierung der 8 Zyklen EIA + RHT, ab dem 6. Zyklus mit einer reduzierten Dosis von Ifosfamid und Etoposid.

Abb. 1: PET-CT-Bild von Kontroll-Läsion: 02/12.
Abb. 2: PET-CT-Bild von Kontroll-Läsion: 05/12.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11/2009:
Im CT-Thorax/Abdomen waren im Vergleich zum letzten Staging vom 30.07.2009 keine neuen Raumforderungen erkennbar, auch die Leber war tumorfrei.


03/2010:
Im Rahmen der Nachsorge zeigte sich im PET-CT ein neuer Herd am Dia- phragma rechts crural. Daraufhin wurde die Entscheidung zu einer erneuten Verlaufskontrolle nach kürzerem Intervall getroffen.


05/2010:
Progredienz des zuvor beschriebenen Herdes und somit als Tumorrezidiv rechts retrocrural zu bewerten. Im FDG-PET wurden Lymphknotenmetastasen im Bereich des Leberhilus nachgewiesen sowie eine Sinterung von BWK5. Es folgte eine Vertebroplastie des 5. Brustwirbels. Die Histologie lieferte keinen Anhalt für Malignität, so dass die Wirbelkörperfraktur als degenerativ bedingt angesehen wurde.


06-10/2010:
Der abdominelle Lokalbefund wurde mit 4 Zyklen ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) + RHT behandelt. Nach dem 4. Zyklus entwickelte der Patient eine Leukopenie Grad I.


10/2010-01/2011:
Im PET-CT zeigte sich ein hepatischer Tumorrest in der Leberpforte. Auf pulmonale Metastasen gab es keinen sicheren Hinweis. Der Befund wurde als eine tendenzielle Remission gewertet. Es folgten weitere 4 Zyklen ICE mit reduzierter Dosis + RHT.


02/2011:
Im PET-CT war das Lokalrezidiv im Bereich der Leberpforte weiter zu erkennen, jedoch bei deutlich rückläufigen SUV(standardized uptake value)-Werten mit einer reduzierten Restvitalität. Des Weiteren bestanden intrapulmonal sowie im BWK4 Verdichtungen mit progredientem SUV-Wert. Das interdisziplinäre Tumorkonsil (IDTK) empfahl eine Wait-and-see-Strategie, da eine suffiziente Radiatio nicht möglich erschien.


05/2011:
Fortschreiten der Erkrankung im PET-CT: Progrediente hepatische Metastasen, peritoneale Metastasen, 2 suspekte pumonale Herde (1 cm und 0,6 cm). Es wurde eine Chemotherapie mit Docetaxel + Gemcitabin + RHT eingeleitet.


08-11/2011:
Nach 4 Zyklen Chemotherapie mit Docetaxel + Gemcitabin (dosisreduziert) + RHT zeigte sich im PET-CT eine Krankheitsstabilisierung (SD=stable disease) mit Abnahme der Stoffwechselaktivität der Metastasen. Pulmonal war eine neue Läsion < 1 cm aufgetreten, teilweise waren die pulmonalen Herde regredient. Es wurden weitere 4 Zyklen Chemotherapie verabreicht und damit die vorgesehenen 8 Zyklen komplettiert.


12/2011:
Im Vergleich zu 05/2011 waren die hepatischen und pumonalen Herde rückläufig, sodass in der IDTK erneut eine Wait-and-see-Strategie vorgeschlagen wurde.


02/2012:
Im Vergleich zur Voruntersuchung im PET-CT neue, deutlich stoffwechselaktive peritoneale Herde im Sinne einer Reaktivierung der vorbekannten peritonealen Sarkomatose.


03-04/2012:
Der Patient erhielt nun 3 Zyklen Trabectedin (100%) ambulant über 24 h i.v. mittels Pumpe. Er sprach auf diese Therapie an. Das PET-CT zeigte größen- und stoffwechselregrediente peritoneale Herde mit noch partiell nachweisbarer Tumorvitalität. Es traten keine neuen peritonealen Tumormanifestationen auf.


05-07/2012:
Die Therapie mit Trabectedin wurde wegen einer aufgetretenen Leukopenie zum 4. Zyklus (2,8 G/l) dosisreduziert fortgesetzt, der 4. und 5. Zyklus mit einer 50%-Dosierung und der 6. Zyklus mit 75% der Dosis. Das PET-CT zeigte eine erneute Progression der bekannten peritonealen Herde sowie eine Zunahme der Stoffwechselaktivität. Nach Empfehlung der IDTK wurde die Chemotherapie mit Trabectedin in einer 100%-Dosierung unter G-CSF-Support fortgesetzt.


09/2012:
In der PET-CT-Untersuchung war die stoffwechselaktive Tumormanifestation cranial des Truncus coeliacus, ventral des 4. Lebersegments größenkonstant, die Stoffwechselaktivität jedoch rückläufig. Dieser Befund wurde als Tumor-ansprechen gewertet und die Therapie wurde unter guter Verträglichkeit mit 100% Trabectedin und G-CSF-Support fortgeführt.


12/2012:
Im PET-CT war eine neu aufgetretene Weichteilmetastase (2,5 x 3,6 cm) im paraaortalen Diaphragma-Ansatz rechts erkennbar. Es bestand eine deutlich gesteigerte Stoffwechselaktivität. Nach IDTK-Empfehlung wurde eine stereotaktische Bestrahlung und Fortführung der Chemotherapie mit Trabectedin zur Stabilisierung der übrigen Tumormanifestationen vorgenommen.


01-02/2013:
Es wurde zunächst eine Protonenbestrahlung mit insg. 60 Gy durchgeführt. Anschließend wurde im Februar die Chemotherapie mit dem 15. Zyklus Trabectedin fortgeführt. Nachdem im CT vom 02/2013 keine eindeutigen Tumormanifestationen nachweisbar gewesen waren, wurde eine Trabectedin-Pause von 3 Monaten empfohlen. Die anschließende Verlaufskontrolle sollte mittels PET-CT erfolgen, da im Vorfeld nicht alle Herde im CT darstellbar gewesen waren.

Abb. 3: PET-CT-Bild von Kontroll-Läsion: 07/12.
Abb. 4: PET-CT-Bild von Kontroll-Läsion: 09/12.


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

04/2013:
Patient wurde vorstellig mit starken, vermutlich muskuloskelettal verursachten thorakalen Schmerzen: Im CT-Thorax war eine Lymphknoten-Vergrößerung im oberen Mediastinum erkennbar (1,8 cm), die sich nach kaudal/prävertebral fortsetzte sowie eine neue Lymphknotenvergrößerung (1 cm) im Lungenhilusbereich. Es bestanden außerdem ein mittelgradiger Pleuraerguss und ein geringfügiger, neuer Perikarderguss sowie der Verdacht auf Zunahme der Zwerchfellverdickung rechts paraaortal mit beginnender zentraler Einschmelzung, die in der aktuellen Bildgebung nicht komplett erfasst wurde. Im Lungenfenster waren neu aufgetretene Rundherde sichtbar (paramediastinal rechts, dem Oberlappen zugeordnet, 1 cm und links ventral im Bereich der Lingula, 8-9 mm). Ferner wurden ein weiterer neu aufgetretener pleuraständiger Rundherd mit 6 mm Durchmesser rechts laterobasal nachgewiesen sowie zwei weitere Rundherde posterobasal im rechten Unterlappen. Die thorakalen Schmerzen erklärten sich am ehesten durch einen ebenfalls nachgewiesenen Bruch der 8. Rippe rechts.

04/2013:
Es wurde ein weiterer Zyklus Trabectedin (100%) verabreicht. Im Intervall klagte der Patient über teilweise extreme Schmerzspitzen im unteren Thoraxbereich. Er verstarb im gleichen Monat in einem Palliativzentrum.

 

Fazit

Der vorliegende Fall zeigt, dass bei einem mehrfach mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit einem dedifferenzierten metastasierten Liposarkom und somit sehr schlechter Prognose dennoch eine langfristige Tumorkontrolle mit Trabectedin erreicht werden konnte. Insgesamt wurden in palliativer Situation 15 Zyklen Trabectedin verabreicht. Mit G-CSF-Support war es möglich gewesen, auch langfristig die volle Dosis zu verabreichen.

 

 


Dr. med. Eric Kampmann

Medizinische Klinik und Poliklinik III,
Klinikum der Universität München
Marchioninistr. 15
 81377 München

Tel.: 089/7095-4768
E-Mail: Eric.Kampmann@med.uni-muenchen.de
 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München
2 Onkologische Schwerpunktpraxis Bamberg
3 Radiologie München
4 Institut für Pathologie der LMU, München

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