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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Mai 2005 Irinotecan erweitert therapeutische Möglichkeiten beim kolorektalen Karzinom und beim Magenkarzinom

„Durch die Entwicklung neuer Substanzen verbesserten sich in den letzten Jahren die Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom dramatisch“, sagte Prof. Claus-Henning Köhne, Oldenburg. Irinotecan war eine der ersten innovativen Substanzen, die innerhalb kurzer Zeit den Zulassungsstatus erlangte. Durch die Kombination mit Irinotecan fanden auch die neuen biologischen Substanzen Cetuximab und Bevacizumab Eingang in die Therapie des metastasierten Kolorektalkkarzinoms. Inzwischen wurden auch beim fortgeschrittenen Magenkarzinom positive Erfahrungen mit Irinotecan, insbesondere in Kombination mit 5-FU/Folinsäure gemacht, so dass diese Substanz inzwischen als wichtige Erweiterung der Therapiemöglichkeiten bei diesem Tumor angesehen wird.
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Durch die Kombination von Irinotecan mit Cetuximab kann bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und einer Irinotecan-Resistenz eine doppelt so hohe Remissionsrate erzielt werden wie mit Cetuximab als Monotherapie. In einer ersten Phase-II-Studie zum Einsatz von Cetuximab bei Patienten mit Irinotecan-refraktärem kolorektalen Karzinom konnte der monoklonale Antikörper in Kombination mit Irinotecan bei 23% der Patienten ein Ansprechen erzielen. In einer nachfolgenden Studie wurde mit der Cetuximab-Monotherapie bei knapp 11% der Patienten eine Remission auf die wöchentliche Gabe von Cetuximab erreicht. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass sich eine klinische Resistenz durch die Hinzugabe einer neuen Substanz durchbrechen lässt.
Bestätigt wurde dieses Ergebnis von der BOND-Studie. In dieser klinischen Studie bei 329 Patienten mit EGFR-positivem metastasiertem CRC und Rezidiv nach vorangegangener Irinotecan-haltiger Chemotherapie war die objektive Tumorrückbildungsrate 22,9%, unter alleiniger Cetuximab-Gabe 10,8%. Die progressionsfreie Zeit war verdreifacht (4,1 vs. 1,5 Monate), die mediane Überlebenszeit von 6,9 auf 8,5 Monate verlängert. „Ein beachtliches Ergebnis“, so Köhne.
Auch für die Erstlinientherapie liegen für Irinotecan positive Ergebnisse vor. Im Rahmen der EORTC-Studie, deren Rationale es war, die Wirksamkeit von infusionalem 5-FU/FS als First-line-Behandlung durch die Hinzunahme von Irinotecan (FOLFIRI-Schema) zu erhöhen, kam es zur statistisch signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Intervalls sowie zur Erhöhung der Remissionsraten. Eingeschlossen wurden 430 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. Eine objektive Remission erreichten 54,2% der Patienten im Irinotecan-haltigen Arm vs. 31,5% im Kontrollarm. Die mediane Überlebenszeit war mit 20,1 Monaten um ca. 3 Monate gegenüber dem Monotherapie-Arm verlängert (n.s.). Die progressionsfreie Zeit war im median 2 Monate länger (p=0,001).
Die Hinzunahme von Cetuximab scheint die typischen Grad 3-4 Nebenwirkungen der FOLFIRI-Chemotherapie nicht zu erhöhen, wie eine Phase-II-Kombinationsstudie zeigte ( Rougier et al.), die 40 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorektalen Karzinom umfasste. Von den 40 Patienten, die für die Auswertung in Frage kamen, zeigten unter Kombination von Cetuximab plus FOLFIRI (ERFLIRI-Therapieschema) 17 eine Teilremission (43%) und 18 (45%) eine Stabilisierung des Krankheitszustandes. Fünf Patienten mit initial nicht resektierbaren Lebermetastasen konnten nach Bestätigung einer Teilremission operiert werden.
Köhne bemerkte, dass üblicherweise 85% der Patienten mit Lebermetastasen als nicht resektabel eingestuft werden und viele von ihnen, die in einen resektablen Zustand überführt werden, letztlich geheilt werden können. Da eine gute Korrelation zwischen Remissionsraten und Resektionsraten besteht, macht es in dieser Situation Sinn, eine Kombinationstherapie einzusetzen, die hohe Remissionsraten erzielt.
Ein weiterer wichtiger Kombinationspartner ist der rekombinate, humanisierte monoklonale Antikörper Bevacizumab, der an den VEGF-Rezeptor bindet. Dadurch wird die Gefäßneubildung im Tumor gehemmt und die Gefäßpermeabilität erhöht sich, was dazu führt, dass die intratumorale Konzentration der Zytostatika durch Zugabe von VEGF-Antagonisten deutlich gesteigert wird. Dieses Wirkprinzip findet Bestätigung in einer Phase-III-Studie, in die 925 Patienten mit nicht vorbehandeltem, metastasiertem kolorektalen Karinom randomisiert wurden. Sie erhielten doppelblind entweder Irinotecan plus 5-FU/FA als Bolus (IFLSchema) plus Plazebo oder Irinotecan plus 5FU/FA plus Bevacizumab. Durch die Hinzunahme des Antikörpers kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit von 15,6 auf 20,3 Monate.
Da viele Patienten adjuvant im Stadium III aufgrund der Daten der MOSAIC-Studie mit FOLFOX/FOLFIRI-Regime behandelt werden, kommen in Zukunft nach Progress zunehmend in der Firstline Irinotecan-haltige Therapien zum Einsatz, bemerkte Köhne.

Irinotecan beim fortgeschrittenen Magenkarzinom
Beim fortgeschrittenen, metastasierten Magenkarzinom wird Irinotecan neben Taxanen, 5-FU, Capecitabin, Cisplatin/Oxaliplatin und oral verabreichbaren Fluoropyrimidinen zu den wirksamen Substanzen gerechnet, mit denen in Phase-II-Studien Remissionsraten von ca. 20% erzielt wurden. Häufig eingesetzte Zytostatikakombinationen wie FAMTX (5-FU, Adriamycin, Methotrexat), ELF (Etoposid, 5-FU, Folinsäure) und Cisplatin/5-FU als 5-Tages-Regime, mit denen in randomisierten Phase-III-Studien Remissionsraten zwischen 15-20% erzielt wurden und mediane Überlebenszeiten von 7-8 Monaten, konnten sich nicht als Standard etablieren. Eine Verbesserung wurde durch – meist cisplatinhaltige – Kombinationen erzielt, in denen 5-FU als Langzeitinfusion oder als wöchentliche oder zweiwöchentliche 24-48-Stundeninfusion eingesetzt wurde. Als wirksam erwies sich auch Irinotecan in Kombination mit Cisplatin oder infusionalem 5-FU/FA. In mehreren Phase-II-Studien konnten Remissionsraten von ca. 40% und mediane Überlebenszeiten von 9-11 Monaten erzielt werden. Im Vergleich zu cisplatinhaltigen Kombinationen erwiesen sich Irinotecan/5-FU/FA-Kombinationen bei vergleichbarer Wirksamkeit als besser verträglich, was insbesondere für Patienten in fortgeschrittenem Krankheitsstadium von Bedeutung ist.

as

Quelle: Pressekonferenz: Neu bei Prizer: Campto – Die Therapie beim kolorektalen und Magen-Karzinom. Hamburg, 4. März 2005. Veranstalter: Pfizer Oncology


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