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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. Dezember 2002 Inzidenz häufiger als angenommen – PET belegt rasche Response des Thyrosinkinase - Inhibitors Imatinib

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Die Inzidenz gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) wird generell als selten angegeben. Doch nach neuesten auf dem ESMO 2002 vorgestellten Daten aus Schweden ist sie mehr als dreimal so hoch, als bisher angenommen. Eine genauere Einschätzung der Häufigkeit von GIST war bislang wegen diagnostischer Unklarheit schwierig und ist erst durch die Immunhistochemie exakt möglich geworden. Diese Entwicklung ist auch vor dem Hintergrund von Bedeutung, als für den extrem schwierigen und bislang ausschließlich durch chirurgische Resektion behandelbaren Tumoren jetzt mit Imatinib erstmals eine wirksame systemische Therapie verfügbar ist. Die Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors ist in Studien inzwischen gut belegt. In Nizza präsentierte Verlaufsbeobachtungen mit PET weisen nun auf ein frühes Ansprechen dieser Therapie hin.
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind zwar überwiegend im Magen-Darm-Trakt lokalisiert, können aber auch extraabdominell vorkommen. Die Therapie der Wahl war bisher die chirurgische Resektion des Tumors. Auch bei rezidivierender Erkrankung erfolgte stets eine erneute Operation, da die konventionelle Chemotherapie mit Ansprechraten <5% wenig wirksam ist. GIST sind mesenchymale Neoplasein, die in über 90% mit einer Expression des Tyrosinkinase-Rezeptors Kit (CD 117) an der Oberfläche der Tumorzellen assoziiert sind.

Untersuchung belegt höhere GIST-Inzidenz
Die Verbesserung der Diagnostikkriterien von GIST insbesondere durch die Möglichkeit, den Kit-Rezeptor immunhistochemisch mit CD 117 aufzuspüren, hat es nun möglich gemacht, die tatsächliche Inzidenz und Prävalenz von GIST zu bestimmen. „GIST ist wesentlich häufiger als wir dachten, und es ist entscheidend, eine richtige Diagnose durchzuführen“, kommentierte Studienleiter Lars-Gunnar Kindblom auf dem ESMO in Nizza die Ergebnisse einer zur Inzidenz von ihm durchgeführten Studie (# 577O).
Die Studie, die erste bevölkerungsbasierte Untersuchung zur Inzidenz von GIST wurde von Kindblom und Mitarb. von der Sahlgrenska Academy der Göterborger Universität in Schweden durchgeführt. Das Team analysierte die Krankenunterlagen und Gewebeblöcke von 1500 Patienten mit abdominalen Tumoren im Zeitraum von 1983 bis 2000 von 4 schwedischen pathologischen Labors. Um zu sehen, wieviele Patienten tatsächlich GIST hatten, benutzten sie vor allem den CD 117 immunhistochemischen Test für den Kit-Rezeptor.
Sie fanden 600 Patienten mit reinen GIST-Tumoren, doch war der Re-Analyse zufolge ursprünglich nur bei 28% dieser Patienten die Diagnose GIST ge-stellt worden. 34% waren auf Leiomyom, 13% auf Leiomyoblastom, 18% auf Leiomyosarkom und 5% auf andere Tumoren diagnostiziert worden. Nach Kindblom war unter den auf GIST diagnostizierten Patienten den Unterlagen zufolge ebenfalls eine Tendenz der Pathologen zu finden, das maligne Potential von GIST zu unterschätzen.

Kit-Mutation sicherstes Diagnosekriterium
Aus diesen Ergebnissen der Untersuchung seines Teams zieht Kindblom das Fazit, dass die symptomatische, klinisch aufgespürte GIST in einer Inzidenz von annähernd 20 Fällen/1 Million Einwohnern pro Jahr auftritt. Doch GIST ist nach wie vor ein Tumor, der eher beiläufig bei einer Operation, Endoskopie oder Autopsie aus anderen Gründen gefunden wird. Histologisch werden GIST zu wenig erkannt und das maligne Potential wird unterschätzt. Kindblom empfiehlt daher bei gastrointestinalen Tumoren einen breiteren Einsatz von CD 117 zur Aufspürung von Kit-Rezeptoren, die er als sicherstes diagnostisches Kennzeichen bei diesen Tumoren bezeichnet.

Erstmals systemische Therapie möglich
Die Kit-Überexpression lässt sich mit dem Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib wirksam blockieren. Die Analyse der Kit-Mutation – die bei 68% der Patienten gefunden wird – sei der beste Prädiktor für die Response von Imatinib, sagte Dr. Michael C. Heinrich, Portland, USA, auf dem ESMO in Nizza. Heinrich und Mitarb. konnten in einer Untersuchung zeigen, dass diese Patienten eine Ansprechrate auf Imatinib von über 80% aufweisen, mit nach SWOG-Kri-terien partiellem Ansprechen von 53,7% und einer Krankheitsstabilisierung von 27,9%. Hingegen war die Therapie nur bei 9% der Patienten ohne nachweisbare Kit-Mutation wirksam.
Damit besteht für GIST-Patienten erstmals eine effektive systemische Therapie zur Verfügung. Diese habe die Situation insbesondere im fortgeschrittenen Stadium entscheidend verbessert, fasste Heinrich zusammen. 0

PET-Verlaufsbeobachtung als Response-Marker
Im Gegensatz zur Computertomographie, in der ein therapeutisches Ansprechen erst nach Wochen oder gar Monaten erkennbar ist, scheint die PET (Positronen-Emissions-Tomographie) ein rascher und offensichtlich zuverlässiger Response-Marker zu sein.
Eine ebenfalls auf dem ESMO vorgestellte und von Dr. Sigrid Stroobants, aus dem belgischen Leuven, durchgeführte Untersuchung zur Response-Verlaufsbeobachtung durch PET zeigte, dass GIST bereits kurz nach Therapiebeginn d.h.in wenigen Tagen auf den Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib ansprechen.
Wie Stroobants auf einem Symposium von Novartis Pharma in Nizza informierte, erfolgte bei allen 24 Patienten der Universitätsklinik von Leuven, die in eine Studie der EORTC eingeschlossen waren, zu Beginn der Therapie und 8 Tage später eine PET-Untersuchung. Nach den PET EORTC-Guidelines ist eine partielle Response (PR) erreicht, wenn die Aufnahme von Fluordeoxyglukose (FDG) in allen Läsionsbereichen um mindestens 25% reduziert ist, eine Progression ist definiert als ein FDG-Anstieg von mindestens 25% in einem der Läsionen oder das Auftreten neuer Läsionen.

PET zeigt rasche Wirkung einer Kit-Blockade
Bei 13 von 21 auswertbaren GIST-Patienten wurde am Tag 8 im PET eine Response festgestellt, mit 11 Komplettremissionen (CR), 2 partiellen Remissionen (PR) und einer Verringerung der Glukose-Aufnahme von 30 und 80%.
Mit Ausnahme eines Patienten standen alle nach einem follow up von mindestens 1 Jahr noch unter Imatinib-Therapie. Nach einem medianen follow up von 24 Wochen (4-48 Wochen) konnte die objektive Tumorresponse bei 10/12 Patienten festgestellt werden. Die PET-Response war assoziiert mit einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben. Bei den 8 Patienten ohne PET belegte Response des Tumors kam es bis auf eine Ausnahme zur frühen Krankheitsprogression.
Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch das Dana Farber Institute in Boston. In diesem Zentrum wurden 64 GIST-Patienten einer regelmäßigen PET und CT-Untersuchung während einer Behandlung mit Imatinib unterzogen. Die PET-Response war definiert als eine signifikante Abnahme der Glukose-Aufnahme nach einmonatiger Therapie. Danach kamen nur 16% der Responder gegenüber 71% der Non-Responder in den Progress.
Aus diesen Ergebnissen schließt Stroobants, dass FDG-PET als früher und sensitiver Response-Marker grundsätzlich zur Beurteilung des therapeutischen Ansprechens mit Imatinib durchgeführt werden sollte.

Vergleichbare Response in niedriger wie höherer Dosis
Antitumorale Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Imatinib wurden in einer offenen randomisierten Multicenter-Studie an 147 Patienten mit fortgeschrittenem chemotherapie-refraktärem GIST untersucht. Wie Studienleiter George Demetri, Boston, USA auf dem ESMO informierte, war es bei über der Hälfte der Patienten mit nicht operablem GIST zur objektiven Response gekommen (N. Engl. J. Med. 2002). Die Patienten hatten entweder 400 mg oder 600 mg Imatinib täglich erhalten. Bei vergleichbarer Response in beiden Dosisgruppen kam es in keinem Fall zur kompletten Response (CR), aber bei 79 Patienten (53,7%) wurde eine partielle Response (PR) beobachtet und bei 41 Patienten (27,9%) Krankheitsstillstand mit einer medianen Zeit bis zur Response von 13 Wochen. Bei 7 Patienten konnte aus technischen Gründen die Response nicht evaluiert werden.
Die Response ließ sich lange aufrecht erhalten. Nach einem medianen follow up von 24 Wochen war die mediane Dauer der Response noch nicht erreicht. Die Response hatte über 46 Wochen gedauert. Nach einem follow up von >9 Monaten waren noch 120 Patienten (81,6%) in der Studie.


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