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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2010 Invasive Mykosen: Aktuelle und zukünftige Strategien

Werner J. Heinz, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinik Würzburg, Zentrum für Innere Medizin.

Invasive Pilzinfektionen stellen nach wie vor eine wesentliche Gefährdung für hämato-onkologische Patienten dar. Mit Prophylaxe, empirischer, präemptiver und gezielter antimykotischer Therapie steht ein breites Spektrum an Indikationen zur Verfügung. Zeitpunkt der Intervention und diagnostische Kriterien sind hierfür wichtige Unterscheidungsmerkmale. In den letzten Jahren konnte mit zunehmender Evidenz die Bedeutung einer frühzeitigen Therapie bei invasiven Mykosen dargestellt werden. Kriterien, Bedeutung und Studienlage, sowie aktuelle Empfehlungen sollen im Folgenden für die einzelnen Indikationen dargestellt werden.
Einleitung

Invasive Pilzinfektionen haben trotz eines zunehmend breiten Einsatzes der Antimykotika bei erweiterten Indikationen und der Entwicklung neuer Wirkstoffe eine anhaltend hohe Bedeutung als vital gefährdende Infektionskomplikationen bei der Behandlung hämato-onkologischer Patienten. Nach Infektion mit Candida species verstarben in den jüngsten großen multizentrischen Studien innerhalb von 6 bis 8 Wochen 22 bis 38% der Patienten, davon 11,5 bis 17,0% bereits in den ersten 10 Tagen [1, 2]. In diesen Studien hatte nur ein kleiner Teil der Patienten ein Malignom als Grunderkrankung, und der Anteil an Candida-Infizierten mit Neutropenie zum Zeitpunkt der Erkrankung lag unter 8%. Bei Betrachtung von Patienten mit Tumorleiden fanden Slavin et al. [3] eine noch höhere Letalität. Hier verstarben 40% mit hämatologischer und 45% mit onkologischer Erkrankung innerhalb der ersten 30 Tage. In dieser australischen Untersuchung waren Niereninsuffizienz, ein Alter über 65 Jahre, vorangegangene Therapie mit Kortikosteroiden oder mit Triazolen sowie die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung oder der Aufenthalt auf einer Intensivstation zum Zeitpunkt der Diagnose Risikofaktoren einer erhöhten Letalität. Die Entfernung eines zentralvenösen Zugangs direkt nach Diagnose verbesserte hingegen die Prognose.

Noch schlechter ist die Heilungsrate bei invasiven Infektionen durch Schimmelpilze, mit Aspergillus spp. als häufig-sten kausalen Erreger in über 90% der Fälle. In der Phase-III-Studie zur Therapie der Aspergillose mit der aktuellen Standardtherapie Voriconazol lebten nach 12 Wochen noch 72% der Patienten. Nur bei 21% konnte ein komplettes und bei 32% ein partielles Ansprechen erzielt werden (Abbildung 1), so benötigte eine Vielzahl der Patienten eine Zweitlinientherapie [4]. Die Ergebnisse mit liposomalem Amphotericin B waren sehr ähnlich, nur die Verteilung zwischen vollständigem und partiellem Ansprechen differierte aufgrund unterschiedlicher Kriterien [5]. Auch eine retro-spektive Analyse von 385 Patienten mit invasiver Aspergillose zeigte eine infektionsbedingte Rate an Überleben von 59,8% und eine Gesamtüberlebensrate von 52,2% nach 12 Wochen. Weitere wesentliche Risikofaktoren für Letalität waren hier eine vorangegangene allogene Stammzell- oder Organtransplantation, Progression der Tumorerkrankung, bekannte Erkrankung der Atemwege, Einnahme von Kortikosteroiden, Niereninsuffizienz, niedrige Monozytenzahl, sowie eine Disseminierung der Aspergillose, diffuse pulmonale Manifestationen oder Pleuraergüsse [6].

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Abb. 1: Ansprechen bei Therapie einer invasiven Aspergillose (nach Herbrecht NEJM 2002)

Einen wesentlichen Parameter für den Verlauf beider Pilzinfektionen stellt der Zeitpunkt des Therapiebeginns dar. So verschlechtert sich der Verlauf einer Aspergillose nicht nur bei fortgeschrittenen Stadien mit disseminierten Manifestationen oder Befall des ZNS dieser meist respiratorisch akquirierten Infektion, sondern es konnte auch ein Unterschied zwischen Patienten mit oder ohne frühe radiologische Zeichen der pulmonalen Manifestation nachgewiesen werden. Das Halo-Zeichen, also ein heller Randsaum, welcher mindestens zwei Drittel eines Lungenrundherdes umfassen soll, findet sich vor allem in frühen Stadien der Infektion (Abbildung 2). Konnte ein solches Zeichen nachgewiesen werden, waren das Therapieansprechen (52% vs. 29%; p < 0,001) und das Überleben (71% vs. 53%; p < 0,01) signifikant besser als bei Patienten ohne dieses radiologische Kriterium [7]. Bei Hefepilzinfektionen wird die Relevanz einer frühzeitigen Therapie noch deutlicher. So führte die verzögerte Einleitung einer Echinocandin-Therapie zu einem signifikant schlechteren Ansprechen (56% versus 77%; p = 0,006) und einer Verlängerung des stationären Aufenthaltes. Unterschieden wurde hier ein Therapiebeginn innerhalb von 3 Tagen nach Abnahme der positiven Blutkultur oder später [8]. Kumar und Kollegen [9] konnten einen Anstieg der Letalität mit jeder Stunde nach Candidämie bedingtem septischen Schock darlegen, und auch andere Untersuchungen zeigten eine Verschlechterung der Prognose durch verzögerte Therapie [10, 11]. Zu beachten ist dabei, dass nicht der Nachweis des Erregers in der Blutkultur, sondern bereits deren Abnahme bei klinischen Infektionszeichen den idealen Startpunkt einer Behandlung darstellte.

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Abb. 2: Noduläres Infiltrat bei pulmonaler Aspergillose mit (a) und ohne (b) Halo-Zeichen.

Therapie der Candidiasis

Die Candidämie stellt die häufigste Form der invasiven Hefepilzinfektion dar. Da die Sensitivität auf Antimykotika, insbesondere auf Fluconazol, abhängig von der Spezies ist, muss für eine frühzeitige Therapie vor Erregerdifferenzierung deren wahrscheinliche Verteilung berücksichtigt werden. Während bei anderen Patientenkollektiven, zum Beispiel auf chirurgischen Intensivstationen Candida albicans noch etwa 50% der kausalen Organismen ausmacht, ist der Anteil bei häm-atologischen Patienten deutlich gefallen (vgl. Abbildung 3). Dies ist Folge der in den letzten Jahren häufig eingesetzten Fluconazol-Prophylaxe. Der Anteil an primären (C. krusei) oder häufig dosisabhängig (C. glabrata) gegenüber Fluconazol resistenten Spezies hat in den letzten Jahren zugenommen. In der jüngsten Phase-III-Studie zur Therapie der Candidiasis konnte im direkten Vergleich zwischen Fluconazol und Anidulafungin ein Vorteil für die Behandlung mit einem Echinocandin gezeigt werden [2]. Daher sollte die initiale Behandlung mit diesem Azol sich auf Patienten beschränken, welche klinisch stabil sind, nicht auf der Intensivstation behandelt werden, keine vorangegangene Einnahme von Azolen hatten, keine Neutropenie haben und bei denen der Erreger sensitiv getestet wurde. Diese Anforderungen können nur für einen kleinen Teil der hämatologischen Patienten initial erfüllt werden und man sollte den Einsatz von Fluconazol daher im Wesentlichen auf die Erhaltungstherapie beschränken. Die Arbeitsgemeinschaft für Infektionen in der Hämato-Onkologie (AGIHO) empfiehlt, eine invasive Candida-Infektion zum frühest möglichen Zeitpunkt mit einem Echinocandin oder liposomalen Amphotericin B zu behandeln. Bei nicht neutropenischen Patienten kann Voriconazol eine Alternative darstellen [12]. Auch andere Leitlinien stellen die Erstlinienbehandlung mit einem Echinocandin in den Vordergrund [13, 14]. Da ein adäquater Therapiebeginn entscheidend ist, soll hierdurch eine möglichst geringe Wahrscheinlichkeit der Erreger-Resistenz gewährleistet werden. Eine Ausnahme stellen Infektionen durch Candida parapsilosis dar, da diese Spezies zumindest in-vitro erhöhte Hemmkonzentrationen gegenüber den Echinocandinen aufweist. Auch wenn die klinische Relevanz noch unklar ist, wird hier Fluconazol oder eine andere Alternative bevorzugt. Eine Umstellung auf eine Behandlung mit Fluconazol kann erfolgen, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

- Candida spp. sensitiv auf Fluconazol getestet,
- Patient klinisch stabil,
- keine Neutropenie (Neutrophile < 500/µl).

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Abb. 3: Unterschied der Erregerverteilung bei Candidämie zwischen chirurgischen und hämatologischen Patienten (nach Horn CID 2009).

Zusätzlich erscheint es sinnvoll, dass zumindest eine erste Blutkultur im Verlauf kein weiteres Wachstum von Hefen erbrachte. Solche Kontrollen sind notwendig, um persistierende Candidämien, z. B. als Folge eines nicht erkannten Streuherdes (z. B. ZVK oder anderer Fremdkörper) frühzeitig zu erkennen und die Dauer der Therapie festzulegen. Letztere sollte für mindestens 14 Tage nach der ersten negativen Blutkultur erfolgen. Ein zentral venöser Zugang sollte soweit möglich entfernt oder sonst zumindest gewechselt werden. Diagnostisch sind ein Ultraschall des Abdomens und eine Spiegelung des Augenhintergrundes erforderlich, um eine hepatolienale Candidiasis oder eine Endophtalmitis auszuschließen (Tabelle 1).

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Tab. 1: Prozedere bei Candidiasis.
1) In Deutschland nur zugelassen wenn kein anderes Medikament zur Verfügung steht
2) nicht bei Neutropenie.

Durch eine Erhöhung der Dosis konnte für Echinocandine keine weitere Reduktion der Letalität erzielt werden, erfreulicherweise haben aber auch die Nebenwirkungen nicht zugenommen [1, 15]. So ist die frühere Therapieeinleitung ein wesentlicher Aspekt zur Verbesserung des Therapieerfolges. Prophylaktische oder früh-empirische Konzepte werden daher insbesondere für Patienten auf Intensivstationen untersucht.

Therapie der Aspergillose

Bei nachgewiesener oder wahrscheinlicher Aspergillose hat sich in den letzten Jahren nichts an der Erstlinientherapie geändert. Hier wird weiterhin Voriconazol für 12 Wochen oder bis zum Abklingen aller klinischen und radiologischen Zeichen empfohlen. Liposomales Amphotericin B in der Standarddosierung von 3 mg/kg konnte sich durch Nicht-Unterlegenheit in einem internen Vergleich mit einer höheren Dosierung als erste Alternative etablieren [5, 12, 16]. Auch der zunehmende Einsatz einer Kombinationstherapie kann nicht darüber hinwegtäuschen, dass ein ausreichender Beleg für deren Nutzen bisher fehlt. Eine Verbesserung der Datenlage kann durch eine Studie erfolgen, welche Voriconazol in der Monotherapie mit der Gabe von derselben Substanz zusammen mit Anidulafungin prüft. Ergebnisse sind jedoch nicht vor 2011 zu erwarten. Bis dahin sollte eine Kombinationstherapie auf Einzelfälle und refraktäre Verläufe beschränkt werden. Für Voriconazol wird eine Anpassung der oralen Dosis entsprechend der intravenösen Empfehlung auf 4 mg/kg diskutiert, da ab einem Körpergewicht von 70 kg eine relative Unterdosierung zur intravenösen Applikation erfolgt. Auch eine Dosissteigerung wird nun mit untersucht. Studien, die die Effektivität und eine anhaltende Verträglichkeit für diese Dosierungen belegen, stehen aber aus. Für Caspofungin als erstes Echinocandin liegen nun prospektive Daten zur Effektivität in der Erstlinien-Therapie der Aspergillose bei hämatologischen Patienten mit und ohne allogene Stammzelltransplantation vor [17, 18]. Hierbei handelt es sich um nicht vergleichende Untersuchungen, so dass ein direkter Vergleich mit dem Standard weiterhin aussteht. Als Kombinationspartner oder alternative Therapie stellt Caspofungin jedoch eine Option dar [19]. Für eine Folgetherapie bei unzureichender Effektivität oder Verträglichkeit der Erstlinienbehandlung steht eine Reihe von Antimykotika zur Verfügung. Die Studien hierfür sind jedoch älter. So wurden nicht oder nicht ausreichend Patienten eingeschlossen, bei welchen die erste Behandlung der Aspergillose nach heutigem Standard erfolgte. Vielmehr erhielt die Mehrzahl zunächst konventionelles Amphotericin B, ein Medikament, welches aufgrund der erhöhten Toxizität heute vermieden werden sollte, da besser verträgliche Alternativen mindestens die gleiche Wirksamkeit erzielen. So wird für eine Salvage-Therapie nun vor allem ein Wechsel der Substanzklasse empfohlen. Ein Prinzip, welches eventuell auch schon bei der Erstlinienbehandlung bedeutsam werden kann, wenn die Aspergillose unter Behandlung oder Prophylaxe mit Voriconazol oder Posaconazol aufgetreten ist.

Frühe antimykotische Strategien

Unter Berücksichtigung des Vorteils einer Prävention oder einer frühzeitigen Behandlung von Infektionen durch Aspergillus spp. und anderen Schimmelpilzen, erfolgt häufig eine empirische oder prophylaktische Gabe von Antimykotika. Der sinnvolle Einsatz einer solchen Strategie ist wesentlich von der Wahrscheinlichkeit einer Infektion und somit von der Inzidenz abhängig. Es ist daher hilfreich die lokale Infektionsrate zu kennen. Diese ist abhängig vom Patientenkollektiv, den therapeutischen und somit immunsuppressiven Behandlungen sowie anderen Faktoren, wie räumlichen Voraussetzungen (z.B. Heparfiltrierung) oder Baumaßnahmen mit resultierender erhöhter Exposition.

Bereits in den 70er Jahren erfolgten erste Untersuchungen zur empirischen antimykotischen Therapie und aufgrund dieser ersten guten Ergebnisse konnte sich diese Indikation rasch etablieren. Eine Vielzahl an Wirkstoffen wurde in den letzten Jahrzehnten in direkt vergleichenden Studien untersucht. Aufgrund der besten Datenlage werden in vielen Leitlinien heute Caspofungin und liposomales Amphotericin B für diese Indikation empfohlen [12, 13, 16, 20]. Bei empirischem Einsatz wird eine zusätzliche antimykotische Behandlung eingeleitet, wenn ein Patient in Neutropenie trotz adäquater antibiotischer Therapie für weitere 72 bis 96 Stunden fiebert. Dieses betrifft vor allem Patienten mit länger persistierender Neutropenie. Weitere Hinweise für eine Pilzinfektion müssen nicht vorliegen. Nur ein Teil dieser Patienten würde ohne Antimykotikum eine Pilzinfektion entwickeln. Um daher einen unnötigen Einsatz der antimikrobiellen Wirkstoffe und somit eine unnötige Exposition des Patienten mit dem Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen und auch erhebliche Kosten zu vermeiden, wurde in einigen Untersuchungen eine weitere Reduktion des zu behandelnden Kollektivs geprüft. Es wird dabei ein zusätzlicher Hinweis für eine bereits beginnende Mykose oder ein erhöhtes Infektionsrisiko für die Einleitung einer Behandlung gefordert. Wesentliche Kriterien sind der radiologische Nachweis einer Pneumonie, wobei meist noch zwischen pilztypischen und nicht typischen Infiltraten differenziert wird, und der direkte (Kultur) oder indirekte Erregernachweis (z. B. Galactomannan als Aspergillus Antigen). Zum Teil wurde eine Behandlung auch von weiteren diagnostischen Interventionen wie einer Bronchoskopie mit Lavage abhängig gemacht. Fieber ist hingegen nicht mehr grundsätzlich als klinisches Infektionszeichen erforderlich. Die Kriterien dieser präemptiven Indikation unterscheiden sich dabei zwischen den Studien erheblich, so dass ein direkter Vergleich nicht möglich ist. Durch diese weitere Selektion konnte der Anteil an Patienten, welche ein Antimykotikum erhielten, zum Teil deutlich reduziert werden [21, 22]. Es handelt sich jedoch ganz überwiegend um nicht direkt vergleichende Untersuchungen.

In einer Studie zur PCR-basierten Therapie erhielten allogen stammzelltransplantierte Patienten bei persistierendem Fieber über mindestens 120 Stunden liposomales Amphotericin B. In einem Arm der Untersuchung erfolgte zusätzlich eine antimykotische Therapie bei positiver Aspergillus-PCR. Dieses führte zu einer Steigerung der antimykotischen Therapie (57,1% statt 36,7%), ohne dass die Rate an invasiven Mykosen oder das Gesamtüberleben in den ersten 100 Tagen verbessert werden konnte [23].

2009 konnte in einer französischen Studie der bisher größte Vergleich zwischen präemptiver und empirischer Strategie präsentiert werden [24]. Die präemptive Therapie wurde frühestens nach 4 Tagen Fieber bei Erfüllen eines von 10 zusätzlichen klinischen oder mikrobiologischen Kriterien eingeleitet. Hierdurch konnten die Kosten für Antimykotika um 35% reduziert werden, ohne dass das Gesamtüberleben aller Patienten signifikant differierte. Bei Patienten mit längerer Neutropenie nach Induktionschemotherapie zur Behandlung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) konnte eine erhöhte Letalität hingegen nicht ausgeschlossen werden. Zudem wurden im Arm mit verzögerter präemptiver antimykotischer Behandlung signifikant mehr invasive Pilzinfektionen diagnostiziert (9,1% versus 2,7%), auch konnte keine Reduktion der Nephrotoxizität durch Vermeidung des Polyens erreicht werden. Einschränkend ist festzustellen, dass die Erstlinientherapie mit konventionellem Amphotericin B erfolgte. Vor Etablierung der präemptiven Indikation sind daher weitere Studien mit einfachem und ubiquitär umsetzbarem diagnostischen Konzept erforderlich.

Die früheste und breiteste antimikrobielle Intervention stellt die Prophylaxe dar. Diese ist aufgrund des breiten Einsatzes nur bei sehr hohem Infektionsrisiko indiziert. Hier konnte sich Posaconazol für die Prävention der invasiven Pilzinfektion bei Patienten mit erwarteter langer Neutropenie nach remissionsinduzierender Chemotherapie bei AML oder MDS mit Blastenschub und nach allogener Stammzelltransplantation mit intensivierter Immunsuppression aufgrund einer Abstoßungsreaktion Grad II oder höher etablieren [25]. Auch für Voriconazol wurden erste Untersuchungen zur primären oder sekundären Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation präsentiert [26]. Im Unterschied zu Posaconazol war hier die primäre Prophylaxe für den gesamten Zeitraum ab Transplantation bis Tag 100 vorgesehen. Im Vergleich zu Itraconazol zeigte sich Voriconazol in einem kumulativen Endpunkt überlegen. Dieses ist wesentlich auf eine geringe Abbruchrate zurückzuführen. Ob auch bei klinisch relevanten Endpunkten wie Infektions- und Überlebensrate ein Vorteil erzielt werden konnte, muss die abschließende Publikation noch zeigen. Doch wird in Leitlinien bereits ein Einsatz dieses Azols zur Prävention in Erwägung gezogen [13]. Für die Phase der Neutropenie nach allogener Transplantation wird zudem Micafungin oder Fluconazol empfohlen [25].

Eine der aktuell diskutierten Fragen ist, ob auch bei antimykotischer Prophylaxe mit Wirkung gegenüber Aspergillus spp., also z. B. bei einem Patienten mit AML und laufender Posaconazol-Einnahme, eine Umstellung auf empirische antimykotische Therapie bei persistierendem Fieber in Neutropenie sinnvoll und notwendig ist. Gegner wenden ein, dass die Rate an invasiven Mykosen hier bereits deutlich reduziert wurde, so dass der Nutzen einer zusätzlichen oder alternativen Behandlung fraglich ist. Als Alternative wird eine Umstellung der antimykotischen Behandlung erst in der präemptiven oder gezielten Indikation vorgeschlagen. Andererseits ist die Sensitivität des Galactomannans als mikrobiologischer Parameter einer Aspergillose und häufigstes diagnostisches Kriterium zur Einleitung einer gezielten oder präemptiven Therapie unter Einnahme von Posaconazol reduziert [27]. Zudem erfolgte auch in den Phase-III-Zulassungs-Studien von Posaconazol eine empirische Therapie bei einem Teil der Patienten. Dies kann zu dem Erfolg der antimykotischen Strategie beigetragen haben. Die Kombination beider Indikationen scheint daher das sicherere Konzept darzustellen. Bei Fehlen von prospektiven Studien kann diese Frage jedoch aktuell nicht abschließend beantwortet werden.

Zusammenfassung:

Antimykotische Prophylaxe, empirische und gezielte Therapie stellen wesentliche Bausteine zur Vermeidung oder erfolgreichen Behandlung von invasiven Infektionen durch Hefe- oder Schimmelpilze bei hämato-onkologischen Patienten dar. Die richtige Indikation wird dabei wesentlich beeinflusst durch das Erkrankungsrisiko des individuellen Patienten. Hierbei spielen die lokale Epidemiologie, aber ebenso diagnostische und nicht medikamentöse präventive Maßnahmen eine Rolle. In den letzten Jahren ist ein zunehmend früherer Einsatz der Antimykotika zu beobachten. Zugleich werden gezieltere Behandlungen bei intensivierten und verbesserten diagnostischen Möglichkeiten geprüft. Für einen breiten Einsatz der präemptiven Strategie sind jedoch weitere klinische Studien erforderlich. Durch die hier beschriebenen Strategien und frühzeitigen Interventionen konnte eine Reduktion der Inzidenz, insbesondere durch die Prophylaxe und ebenso eine verminderte infektionsbedingte Letalität beobachtet werden [28, 29]. Zur weiteren Verbesserung der antimykotischen Therapie findet auch das therapeutische Drug Monitoring zunehmend Interesse [30, 31]. Hierdurch sollen insbesondere bei modernen Triazolen effektive Wirkspiegel sicher gestellt und toxische Bereiche vermieden werden. Eine prospektive Prüfung dieser Intervention steht jedoch aus. Eine weitere Perspektive kann die antimykotische Kombinationstherapie darstellen, doch sollten für diese kostenintensive Option zunächst weitere Daten vorgelegt werden. Zudem wird es eine wichtige Aufgabe bleiben, Faktoren (inklusive genetischer Marker) zu etablieren, welche helfen, frühzeitig das individuelle Risiko eines Patienten besser einzuschätzen.


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Abstract

Werner J. Heinz, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinik Würzburg, Zentrum für Innere Medizin.

Invasive fungal infections are still a major threat for patients with hematological or oncological malignancy. Prophylaxis, empiric, pre-emptive or targeted antifungal therapies display the broad spectrum of indications, which mainly reflects different timepoints of antifungal medication and diagnostic criteria of intervention. In the last years early therapy of invasive fungal infections has become an important factor for success. Criteria, relevance and current recommendations for each antifungal strategy will be discussed.

Keywords: Prophylaxis, pre-emptive or targeted antifungal therapies, diagnostic criteria, invasive fungal infections


4 Dr. med. Werner J. Heinz

Internist, Infektiologe
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinik Würzburg, Zentrum für Innere Medizin
Oberdürrbacher Str. 6, 97080 Würzburg

Tel.: 0931/201-40044
Fax.: 0931/201-640044

Email: Heinz_W@medizin.uni-wuerzburg.de

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