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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. August 2005 Invasive Mykosen: Aktuelle Diagnostik und Therapie

Olaf Penack, Mark Reinwald, Martin Schmidt-Hieber, Stefan Schwartz, Eckhard Thiel, Igor Wolfgang Blau; Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin; Charité Universitätsmedizin Berlin; Campus Benjamin Franklin.

In den letzten beiden Jahrzehnten hat sich die Langzeitprognose von Patienten mit akuten Leukämien, hochmalignen Lymphomen und anderen hämatologischen/onkologischen Erkrankungen aufgrund intensivierter Chemotherapien verbessert. Als Folge der Behandlung besteht jedoch oft eine anhaltende Immunsuppression mit der Gefahr opportunistischer Infektionen. Insbesondere prolongierte Neutropenien, graft-versus-host Erkrankung (GVHD) nach allogener Stammzelltransplantation und antineoplastische Therapien, die eine langfristige Störung der T-Zell Immunität hervorrufen, sind mit erhöhter Inzidenz invasiver Mykosen assoziiert. Dank sensitiver diagnostischer Methoden und potenter Antimykotika mit breitem Wirkspektrum können invasive Mykosen zunehmend früher diagnostiziert und effektiver behandelt werden, was zu einer Prognoseverbesserung geführt hat. Trotz des verbesserten Managements bleiben invasive Mykosen eine Hauptursache für fatale infektiöse Komplikationen nach intensivierten Chemotherapien. Dieser Artikel fasst den aktuellen Stand der Diagnostik und der Therapie invasiver Mykosen in der Hämatologie und Onkologie zusammen.
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Epidemiologie
Etwa 5-7% aller febrilen Episoden bei neutropenischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen werden durch Hefe- oder Schimmelpilze verursacht (Tabelle 1). In der Hochrisikogruppe der Patienten mit Langzeit-Neutropenien >10 Tage beträgt die Inzidenz invasiver Mykosen bis zu 30% [1,2]. In Krankenhäusern wurden insbesondere bei Bautätigkeit eine hohe Anzahl von Pilzsporen in der Luft gemessen und über eine erhöhte Inzidenz pulmonaler Aspergillosen berichtet [3].
Die Letalität hängt entscheidend vom Zeitpunkt der Diagnosestellung, und damit des Behandlungsbeginns, sowie vom Immunstatus des Patienten ab und wird mit 30-90% bei invasiven Aspergillosen und 20%-60% bei invasiven Candidainfektionen angegeben [4-6]. Die invasive pulmonale Aspergillose ist heutzutage die häufigste infektiöse Todesursache nach allogener Stammzelltransplantation [7,8]. Aspergillus fumigatus (>90%), seltener andere Aspergillus-Arten (Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus) sind die wichtigsten humanpathogenen Fadenpilze.
Candidämien durch Candida albicans (>80%) und sogenannten Candida-non-albicans-Hefen (z.B. Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida guillermondii) sind die häufigste Präsentation invasiver Hefepilzinfektionen bei hämatologisch/onkologischen Patienten [9].
Aktuell wurde, insbesondere aus den USA, gehäuft über invasive Mykosen durch Zygomyceten und Fusarien berichtet [8]. Gründe sind wahrscheinlich eine verbesserte mikrobiologische Diagnostik sowie der prophylaktische Einsatz neuer Antimykotika (Triazole, Echinocandine) die zwar eine hohe Effektivität gegen Aspergillus spp. und Candida spp. besitzen, jedoch nur eine begrenzte Wirksamkeit gegen Zygomyceten und Fusarien haben [10] (Tabelle 3). 0

Risikofaktoren
Prolongierte Neutropenie (Granulozyten<500/µl, >10d), allogene Stammzelltransplantation, vorbestehende Pilzinfektion und Komedikation mit Immunsuppressiva (v.a. Steroide) sind wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung invasiver Pilzinfektionen (Tabelle 2b) [4,11,12].
Pathogenese und klinische Symptome
Aspergillose: Die invasive pulmonale und sinonasale Aspergillose entwickelt sich durch Inhalation von Aspergillussporen. Typische Symptome der invasiven pulmonalen Infektion sind atemabhängige Schmerzen (durch pleuranahe Aspergillusherde), Dyspnoe und Fieber [13]. Hämoptysen sind Folge ischämischer Infarzierungen durch Bindegewebs- und Gefäßinvasion und treten typischerweise während der hämopoetischen Regeneration auf. Durch Einwanderung neutrophiler Granulozyten besteht in dieser Phase die Gefahr von Gefäßwandrupturen mit Massenblutungen. Sekundär kann es zu einer hämatogenen Streuung mit Organbefall von ZNS, Leber, Herz und Nieren kommen [14]. Am häufigsten ist die ZNS-Aspergillose, die durch Allgemeinsymptome wie Fieber und durch fokal-neurologische Merkmale wie Wesensveränderung, Hirnnervenausfälle, Hemiplegie, Krampfanfälle und Kopfschmerzen charakterisiert ist [15 ].

Candidose: Zytostatisch geschädigte Schleimhäute im Bereich des Mundes, Magendarmtraktes und vor allem zentralvenöse Kathetersysteme sind Eintrittspforten für pathogene Sprosspilze. Die Candidämie ist durch Allgemeinsymptome gekennzeichnet, die je nach Schweregrad, von subfebrilen Temperaturen bis zur schweren Sepsis reichen können. Eine Spätform ist die disseminierte Infektion mit Organbefall und hoher Mortalität. Am häufigsten treten Hautbefall, hepatolienale Candidose und Endophthalmitis auf [16]. Typische Hautzeichen sind schmerzlose Papeln auf gerötetem Grund. Wesentliches Symptom der Endophthalmitis ist die akut auftretende Sehstörung, die bis zur völligen Erblindung führen kann. Die hepatolienale oder chronisch disseminierte Candidiasis ist durch Mikroabszesse in Leber und Milz charakterisiert. Symptome sind Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme und hohes Fieber. Seltener werden Endokarditis, Muskelabszesse, Osteomyelitis, pulmonaler Befall oder ZNS-Befall im Rahmen disseminierter Candidainfektionen diagnostiziert [17].

1

Zygomykose: Die Infektion wird wie bei der invasiven Aspergillose durch Inhalation von Pilzsporen erworben. Pneumonien sowie lokal destruierende Infektionen im Nasennebenhöhlenbereich sind typisch, wobei anhand der klinischen Symptomatik keine Unterscheidung zur invasiven Aspergillose möglich ist [10].

Fusariose: Die Aufnahme des Erregers erfolgt über Inhalation oder durch die Haut [18 ].Charakteristisch sind die bei ca. 70% der Patienten auftretenden makulären Hautläsionen mit zentraler Blässe, die an den Extremitäten lokalisiert sind. Die disseminierte Infektion ist meist von hohem Fieber und schweren Myalgien begleitet. Andere Infektloci sind Endophthalmitis, Osteomyelitis und septische Arthritiden [19,20].
Diagnostik häufiger Infektionen
Aspergillose: Die bioptische Sicherung einer invasiven Aspergillose im frühen Stadium der Infektion gelingt selten, da diagnostische Eingriffe (z.B. Bronchoskopie) in der Neutropenie aufgrund von Blutungs- und Infektgefahr problematisch sind. Bildgebende Methoden, insbesondere die hochauflösende Computer Tomographie (HRCT), können jedoch schon im Frühstadium der Infektion typische Lungenbefunde darstellen [21]. Der serologische Antigennachweis von Zellwandbestandteilen (Platelia Galaktomannan Aspergillus AG Test) kann zu einer früheren Diagnose beitragen und wurde, aufgrund hoher Sensitivität und Spezifität, als biologischer Marker in die Diagnosekriterien der EORTC (Tabelle 2) aufgenommen [22,23]. Ein noch genauer zu untersuchendes praktisches Problem stellen widersprüchliche Berichte über falsch positive Testergebnisse in Assoziation mit ß-Laktam Antibiotikatherapie (z.B. Piperacillin/Tazobactam) dar [22,24-27]. Eine weitere Methode zum Nachweis von Aspergillus spp. ist die PCR (polymerase chain reaction). Erste Ergebnisse in Serum- und bronchoskopisch gewonnenen Proben erscheinen vielversprechend, jedoch sind bisher keine Ergebnisse großer randomisierter Studien zur Wertigkeit dieses Tests bei hämatologisch/onkologischen Patienten verfügbar [28-30].

Candidose: Die Diagnose einer invasiven oder disseminierten Candidose erfordert den Nachweis von Candida species in Gewebeproben oder sterilen Körperflüssigkeiten wie Blut, Liquor und Aszites [16,22]. Bei nicht sterilen Proben (z.B. Urin oder Bronchiallavage) ist der Nachweis von Candida species nicht zwingend pathologisch. Eine zusätzliche diagnostische Hilfe können serologische Testmethoden sein, wobei neben Antikörpernachweis durch ELISA (Enzym-Immunoassay) und IFT (Immunfluoreszenztest) in vielen Zentren der Platelia® Candida ELISA (Bio-Rad, Paris) zum Nachweis des Mannan-Antigens eingesetzt wird [31,32].
Medikamentöse Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
Bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation ist die Reduktion der Inzidenz invasiver Candida-Infektionen und ein verlängertes Gesamtüberleben durch Prophylaxe mit systemischen Antimykotika für Fluconazol und Itraconazol belegt [33-38]. Aufgrund der fehlenden Wirksamkeit von Fluconazol gegen Aspergillus spp. und der variablen Bioverfügbarkeit von Itraconazol-Kapseln werden in einigen Transplantationszentren neben Itraconazol-Saft neuere Azole (z.B. Voriconazol) oder Echinokandine (Caspofungin, Micafungin) zur Pilzprophylaxe nach allogener Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation eingesetzt. Bisher wurde jedoch nur für das in Deutschland nicht zugelassene Micafungin in einer randomisierten Studie eine Wirksamkeit belegt [39].
Der Stellenwert einer antimykotischen Prophylaxe bei hämatologisch/onkologischen Patienten, die nicht mit allogener Stammzelltransplantation behandelt werden (z.B. autologe Transplantation, Therapie der AML und ALL), ist bisher nicht hinreichend geklärt. Die besten Daten existieren für Itraconazol und stammen aus einer Metaanalyse 13 klinischer Studien mit insgesamt 3597 hämatologischen Patienten von Glasmacher et al. aus dem Jahr 2003 [40]. Dabei zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz invasiver Mykosen von 40% auf 13%. Die Gesamtmortalität gegenüber Placebo war jedoch nicht unterschiedlich. Zudem sind subtherapeutische Plasmaspiegel aufgrund variabler Bioverfügbarkeit der Itraconazol-Kapseln, geringe Compliance wegen gastrointestinaler Nebenwirkung und des intensiven Geschmacks des Itraconazol-Safts sowie multiple Medikamenteninteraktionen (Vincaalkaloide, Cyclophosphamid u.v.a.) häufig auftretende Probleme, die eine Interpretation der Ergebnisse erschweren [38,40]. 2
Zusammengefasst wird eine systemische antimykotische Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation mit Fluconazol oder Itraconazol empfohlen. Nach autologer Stammzelltransplantation oder anderen intensiven Chemotherapien sollte, auf der Basis individueller Risikofaktoren (Tabelle 2b), im Einzelfall über den prophylaktischen Einsatz systemischer Antimykotika entschieden werden.

Empirische Therapie für Patienten mit Neutropenie und persistierendem Fieber
Randomisierte Studien aus den 80er Jahren zeigten eine Reduktion der Inzidenz invasiver Mykosen und einen Überlebensvorteil bei empirischem Einsatz von Amphotericin B nach 4-7 Tagen Fieber trotz Antibiotikatherapie in der Neutropenie [41,42]. Seither wurde Amphotericin B bzw. liposomales Amphotericin B (L-AmB) in mehreren Studien mit Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Caspofungin verglichen [43-46]. Keine dieser Studien zeigte eine Überlegenheit eines Antimykotikums hinsichtlich Entfieberung oder Gesamtüberleben. Die reduzierte Toxizität neuerer Antimykotika (im Vgl. zu konventionellem Amphotericin B) kann jedoch, insbesondere bei schwerkranken Patienten, ein wichtiges Argument für deren Einsatz sein. In aktuellen Richtlinien wird bei Neutropenien >10 Tage der Einsatz eines systemischen Antimykotikums nach 3-6 Tagen bei persistierendem Fieber trotz adäquater Antibiotikatherapie empfohlen [47]. Fluconazol sollte nur bei klinisch stabilen Patienten ohne vorausgegangene Azolprophylaxe eingesetzt werden und bei persistierendem Fieber nach 3 Tagen auf ein Aspergillus-wirksames Antimykotikum umgestellt werden [48].

Therapie invasiver Mykosen
Aspergillose: Die antimykotische Behandlung sollte bereits bei Verdacht auf eine invasive Aspergillose beginnen, da der Zeitpunkt des Therapiebeginns die Mortalität entscheidend beeinflusst [21,49]. Amphotericin B in einer Dosierung von mindestens 1mg/kg/d, galt bis vor kurzem als das Standardtherapeutikum. Sein Wirkungsmechanismus beruht auf einer Bindung an das Ergosterol der Pilzmembran. Durch Polymerisation bildet sich ein Porensystem aus, was durch Verlust der Membranintegrität zum Zelltod führt [50]. Vor allem die Nephrotoxizität, sowie andere Unverträglichkeitsreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen) limitieren häufig den Einsatz von Amphotericin B. Die Anwendung von Lipidformulierungen (L-AmB, Am B lipid complex, Am B colloidal dispersion) des Amphotericin B ist mit gleichen Ansprechraten und Gesamtüberleben, jedoch deutlich geringeren Nebenwirkungsraten assoziiert. Am häufigsten eingesetzt wird L-AmB, was in einer Dosis von 1-5mg/kg/d (z.B. 3mg/kg/d) appliziert wird. Neuere Antimykotika aus der Stoffklasse der Azole wie z.B. Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und Ravuconazol haben eine sehr gute in vitro Aktivität gegen Aspergillus spp.. Ergebnisse einer großen randomisierten Studie, in der Voriconazol gegen Amphotericin B bei Patienten mit gesicherten und wahrscheinlichen Aspergillosen randomisiert verglichen wurde, wurden im Jahr 2002 veröffentlicht [51]. Sowohl das Ansprechen als auch das Gesamtüberleben waren bei geringerer Toxizität im Voriconazol-Arm signifikant besser als im Amphotericin-B-Arm. Zudem zeigte Voriconazol eine sehr gute Wirksamkeit bei ZNS-Aspergillosen [15]. Seither gilt Voriconazol als die Behandlung der ersten Wahl bei gesicherten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillosen. Es hat eine sehr gute Bioverfügbarkeit (>90%) und durch Gabe einer „loading-dose“ kann sehr rasch ein ausreichend hoher Plasmaspiegel erreicht werden. Neben Cytochrom P450-vermittelten Medikamenteninteraktionen, Leberwerterhöhung und Hautreaktionen sind reversible Sehstörungen (insbesondere Farberscheinungen), die bei ca. 20% der Patienten unter Therapie mit Voriconazol beobachtet wurden, bemerkenswerte unerwünschte Wirkungen. 3
Bei Versagen der Erstlinien-Behandlung sind Amphotericin B (bzw. L-AmB) und Caspofungin (siehe unten) mögliche Behandlungsalternativen. In-vitro Daten sowie Fallberichten und retrospektiven Auswertungen zufolge können Kombinationstherapien von Echinocandinen mit Azolen oder Polyenen eine erhöhte Effektivität haben, jedoch gibt es bisher keine Ergebnisse randomisierter Studien zur Kombinationstherapie [52].

Candidämie und disseminierte Candidose:
Für die Erstlinien-Behandlung sind Fluconazol, Amphotericin B, L-AmB und Caspofungin zugelassen. Fluconazol wird in einer Dosis von 400 – 800 mg/d gegeben. Randomisierte Studien bei hämatologisch/onkologischen Patienten mit systemischen Candida-Infektionen haben eine vergleichbare Wirksamkeit von Fluconazol und Amphotericin B bei deutlich besserem Toxizitätsprofil von Fluconazol gezeigt. Begrenzend sind jedoch die primäre Resistenz von C. crusei und ca. 15% der C. glabrata-Stämme sowie sekundäre Resistenzen von C. albicans-Stämmen aufgrund häufigen Fluconazol-Einsatzes [53].
Bei nachgewiesener Fluconazol-resistenter Candidämie oder bei klinisch instabilen Patienten werden Amphotericin B (1mg/kg/d) oder L-AmB (1-3mg/kg/d) eingesetzt. Sie sind gegen die meisten Candida species wirksam. Seltene Ausnahmen sind resistente C. albicans-Stämme und C. guillermindi- und C. lusitaniae-Stämme, die eine variable Empfindlichkeit für Amphotericin B haben.
Erster für die Behandlung der invasiven Candidiasis zugelassener Vertreter einer neuen Stoffklasse, der Echinocandine, ist das Caspofungin (Dosierung 50mg/d i.v.; loading dose 70mg d1). Es besitzt eine potente Wirksamkeit gegen Candida species. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der Synthese des Zellwandbestandteils ß(1,3)-D-Glucan. Aufgrund des hepatischen Metabolismus erfolgt eine Dosisanpassung (35mg/d) bei moderater Leberinsuffizienz. In einer großen randomisierten Studie bei Patienten mit systemischer Candidiasis zeigte Caspofungin im Vergleich zu Amphotericin B ein vergleichbares Ansprechen und Gesamtüberleben bei deutlich reduzierter Toxizität [54]. Caspofungin ist insbesondere bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Stämmen und Kontraindikationen gegen Polyene (z.B. Niereninsuffizienz) eine wertvolle Therapieoption.

Andere Pilzinfektionen:
Aufgrund der breitesten Wirksamkeit auch gegen seltenere Erreger wie Zygomyceten und Fusarien (Tabelle 3 + 4) sollte Amphotericin B (bzw. L-AmB) in Fällen einer Infektion mit diesen Erregern oder bei Pilzinfektionen mit unbekanntem Erreger angewandt werden.

Zusammenfassung
Invasive Mykosen sind bei hämatologischen und onkologischen Patienten ein Hauptfaktor der infektbedingten Mortalität nach intensiven zytostatischen Therapien. Wichtige Risikofaktoren für invasive Mykosen sind prolongierte Neutropenien (< 500/µL, >10 Tage), GVHD (graft-versus-host disease) nach allogener Stammzelltransplantation und die Komedikation mit Glucokorticoiden oder anderen Immunsuppressiva. Eine systemische antimykotische Prophylaxe wird nach allogener Stammzelltransplantation empfohlen. Dagegen ist der Stellenwert der Antimykotikaprophylaxe bei autologer Transplantation und anderen intensiven antineoplastischen Therapien bisher nicht geklärt. Bei persitierendem Fieber in der Neutropenie können Thorax-CT und serologische Testmethoden (Galaktomannan Aspergillus AG, Mannan Candida AG) helfen, invasive Mykosen früher zu erkennen. In der Neutropenie (>10d) sollte nach 3-6 Tagen Antibiotika-refraktären Fiebers eine empirische antimykotische Therapie begonnen werden. Die pulmonale Aspergillose, häufigste Manifestation der invasiven Aspergillose, wird in erster Linie mit Voriconazol behandelt. Bei Kontraindikationen oder Therapieversagen kommen Amphotericin B oder Caspofungin zum Einsatz. Die Candidämie und die disseminierte Candidiasis kann mit Fluconazol, Amphotericin B oder Caspofungin therapiert werden. Fluconazol sollte jedoch, aufgrund primärer und sekundärer Resistenzen, nur bei klinisch stabilen Patienten eingesetzt werden.

Dr. med. Olaf Penack

Quelle: Literatur:
(1) McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA, et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001;33:641-647.
(2) Koch S, Hohne FM, Tietz HJ. Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses. 2004;47:40-46.
(3) Oren I, Haddad N, Finkelstein R, Rowe JM. Invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients during hospital construction: before and after chemoprophylaxis and institution of HEPA filters. Am J Hematol. 2001;66:257-262.
(4) Martino P, Girmenia C, Micozzi A et al. Prospective study of Candida colonization, use of empiric amphotericin B and development of invasive mycosis in neutropenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1994;13:797-804.
(5) Tietz HJ, Brehmer D, Janisch W, Martin H. [Incidence of endomycoses in the autopsy material of the Berlin Charite Hospital]. Mycoses. 1998;41 Suppl 2:81-85.
(6) Tietz HJ, Martin H, Koch S. Incidence of endomycoses in autopsy material. Mycoses. 2001;44:450-454.
(7) Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood. 2002;100:4358-4366.
(8) Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34:909-917.
(9) Rees JR, Pinner RW, Hajjeh RA, Brandt ME, Reingold AL. The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis. 1998;27:1138-1147.
(10) Gleissner B, Schilling A, Anagnostopolous I, Siehl I, Thiel E. Improved outcome of zygomycosis in patients with hematological diseases?. Leuk Lymphoma. 2004;45:1351-1360.
(11) Anaissie E. Opportunistic mycoses in the immunocompromised host: experience at a cancer center and review. Clin Infect Dis. 1992;14 Suppl 1:S43-S53.
(12) Vandewoude K, Blot S, Benoit D et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients: analysis of risk factors for acquisition and mortality. Acta Clin Belg. 2004;59:251-257.
(13) Bow EJ. Invasive aspergillosis in cancer patients. Oncology (Huntingt). 2001;15:1035-1039.
(14) Lumbreras C, Gavalda J. [Invasive aspergillosis: clinical manifestations and treatment]. Rev Iberoam Micol. 2003;20:79-89.
(15) Schwartz S, Thiel E. Update on the treatment of cerebral aspergillosis. Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1:S42-S44.
(16) Ruhnke M, Bohme A, Buchheidt D et al. Diagnosis of invasive fungal infections in hematology and oncology--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S141-S148.
(17) Kalin M, Petrini B. Clinical and laboratory diagnosis of invasive candida infection in neutropenic patients. Med Oncol. 1996;13:223-231.
(18) Nucci M, Marr KA, Queiroz-Telles F et al. Fusarium infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2004;38:1237-1242.
(19) Nelson PE, Dignani MC, Anaissie EJ. Taxonomy, biology, and clinical aspects of Fusarium species. Clin Microbiol Rev. 1994;7:479-504.
(20) Sampathkumar P, Paya CV. Fusarium infection after solid-organ transplantation. Clin Infect Dis. 2001;32:1237-1240.
(21) Maschmeyer G, Beinert T, Buchheidt D et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S118-S126.
(22) Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14.
(23) Maertens J, Verhaegen J, Lagrou K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: a prospective validation. Blood. 2001;97:1604-1610.
(24) Adam O, Auperin A, Wilquin F et al. Treatment with piperacillin-tazobactam and false-positive Aspergillus galactomannan antigen test results for patients with hematological malignancies. Clin Infect Dis. 2004;38:917-920.
(25) Penack O, Schwartz S, Thiel E, Blau IW. Lack of evidence that false-positive Aspergillus galactomannan antigen test results are due to treatment with piperacillin-tazobactam. Clin Infect Dis. 2004;39:1401-1402.
(26) Sulahian A, Touratier S, Ribaud P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam. N Engl J Med. 2003;349:2366-2367.
(27) Viscoli C, Machetti M, Cappellano P et al. False-positive galactomannan platelia Aspergillus test results for patients receiving piperacillin-tazobactam. Clin Infect Dis. 2004;38:913-916.
(28) Costa C, Costa JM, Desterke C et al. Real-time PCR coupled with automated DNA extraction and detection of galactomannan antigen in serum by enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of invasive aspergillosis. J Clin Microbiol. 2002;40:2224-2227.
(29) Hebart H, Loffler J, Reitze H et al. Prospective screening by a panfungal polymerase chain reaction assay in patients at risk for fungal infections: implications for the management of febrile neutropenia. Br J Haematol. 2000;111:635-640.
(30) Musher B, Fredricks D, Leisenring W et al. Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay and quantitative PCR for diagnosis of invasive aspergillosis with bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol. 2004;42:5517-5522.
(31) Alexander BD. Diagnosis of fungal infection: new technologies for the mycology laboratory. Transpl Infect Dis. 2002;4 Suppl 3:32-37.
(32) Bar W, Beyreiss B, Rebentisch G, Juretzek T. [Diagnosis of systemic Candida infections. Evaluation of serology, molecular biology and D-arabinitol detection.]. Mycoses. 2004;47 Suppl 1:32-36.
(33) Bow EJ, Laverdiere M, Lussier N et al. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients: a meta analysis of randomized-controlled clinical trials. Cancer. 2002;94:3230-3246.
(34) Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1992;326:845-851.
(35) Harousseau JL, Dekker AW, Stamatoullas-Bastard A et al. Itraconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with hematological malignancy and profound neutropenia: a randomized, double-blind, double-placebo, multicenter trial comparing itraconazole and amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:1887-1893.
(36) Marr KA, Crippa F, Leisenring W et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood. 2004;103:1527-1533.
(37) Morgenstern GR, Prentice AG, Prentice HG et al. A randomized controlled trial of itraconazole versus fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with haematological malignancies. U.K. Multicentre Antifungal Prophylaxis Study Group. Br J Haematol. 1999;105:901-911.
(38) Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients. A multicenter, randomized trial. Ann Intern Med. 2003;138:705-713.
(39) Van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-1416.
(40) Glasmacher A, Prentice A, Gorschluter M et al. Itraconazole prevents invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies: evidence from a meta-analysis of 3,597 patients. J Clin Oncol. 2003;21:4615-4626.
(41) Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med. 1989;86:668-672.
(42) Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med. 1982;72:101-111.
(43) Malik IA, Moid I, Aziz Z, Khan S, Suleman M. A randomized comparison of fluconazole with amphotericin B as empiric anti-fungal agents in cancer patients with prolonged fever and neutropenia. Am J Med. 1998;105:478-483.
(44) Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicentre, prospective and randomised clinical trial. Eur J Cancer. 1996;32A:814-820.
(45) Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med. 1999;340:764-771.
(46) Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med. 2002;346:225-234.
(47) Rolston KV. The Infectious Diseases Society of America 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in patients with cancer and neutropenia: salient features and comments. Clin Infect Dis. 2004;39 Suppl 1:S44-S48.
(48) Link H, Bohme A, Cornely OA et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-S117.
(49) Caillot D, Casasnovas O, Bernard A et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol. 1997;15:139-147.
(50) Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med. 1991;91:142-150.
(51) Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347:408-415.
(52) Marr KA, Boeckh M, Carter RA, Kim HW, Corey L. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2004;39:797-802.
(53) Pfaller MA, Messer SA, Boyken L et al. In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and fluconazole against 4,169 clinical isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal surveillance program. Diagn Microbiol Infect Dis. 2004;48:201-205.
(54) Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002;347:2020-2029.


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ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab