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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. März 2013 Interview mit Prof. Dr. Volker Heinemann, München

ASCO GI 2013 - Pankreaskarzinom

Als zweiten „Paukenschlag“ nach der ACCORD-11-Studie mit dem FOLFIRINOX-Regime, bezeichnete Prof. Volker Heinemann, München, die MPACT-Studie mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin. Welchen Einfluss wird diese Studie auf die zukünftige Therapie des Pankreaskarzinoms haben?

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 Interview mit Prof. Dr. Volker Heinemann, München
 

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Heinemann, Sie sprachen von zwei „Paukenschlägen“, einmal der ACCORD-11-Studie mit FOLFIRINOX und dann der MPACT-Studie mit der Kombination nab-Paclitaxel und Gemcitabin. Wo stehen jetzt beide Therapieregime?

HEINEMANN: Ein Cross-Trial-Vergleich ist immer problematisch. Das Gesamtüberleben in der ACCORD-11-Studie lag mit 11,1 Monaten unter FOLFIRINOX etwas höher als in der MPACT-Studie mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin. Auf der anderen Seite, wurde die von Conroi publizierte Studie ACCORD 11 in Frankreich durchgeführt, während die MPACT-Studie mit nab-Paclitaxel eine weltweite Studie ist. Es handelt sich also um unterschiedliche Patientengruppen und unter diesem Aspekt sind die Hazard ratios sehr wichtig. nab-Paclitaxel hat in allen drei Parametern - Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Gesamtansprechen einen hochsignifikanten Vorteil gebracht. Die klinische Bedeutung wird sich im Alltag herauskristallisieren. Was wir aber jetzt schon sagen können ist, dass wir FOLFIRINOX in voller Dosis nur über eine begrenzte Zeit geben können. In der ACCORD-11-Studie lag die mediane Zyklenzahl bei 10. Mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin haben wir entsprechend der Daten der MPACT-Studie möglicherweise ein weniger toxisches Regime, das man länger geben kann. Wie ich anhand einer Kasuistik zeigen konnte, sprach der erste Patient, den wir in die Studie eingeschlossen hatten auf die initiale Therapie sehr gut an, so dass wir die Dosis von nab-Paclitaxel und Gemcitabin reduzieren konnten und er jetzt unter der dosisreduzierten Dauertherapie seit mehr als 6 Monaten stabil ist. Das hat mich wirklich sehr überrascht, denn dies entspricht ja nicht dem, was wir jeden Tag sehen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Würden Sie bei Krankheitsstabilisierung immer die Dosis reduzieren und das Ansprechen am Tumormarkerverlauf von CA 19-9 kontrollieren?

HEINEMANN: Der Tumormarkerverlauf zeigt, dass man „richtig liegt“. Wenn die Erkrankung auf die Therapie anspricht, so nehmen die Tumormarker ab, auch wenn zunächst im CT häufig nur eine stabile Erkrankung gezeigt werden kann. Im Fall unseres Patienten nahm das CA 19-9 von über 2.000 U/ml auf etwa 30 U/ml ab, was ein sehr gutes Ansprechen zeigt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Warum wurden Patienten mit erhöhtem Bilirubin in der MPACT-Studie ausgeschlossen und welche Folgen hatte das?

HEINEMANN: Man hatte Sorge wegen der Neutropenie, doch da die Neutropenierate nur 38% betrug, haben wir weniger Probleme als wir ursprünglich dachten. Höhere Bilirubinwerte spiegeln ja auch nicht notwendigerweise eine schlechtere Leberfunktion wider, sondern reflektieren das Gallenabflussproblem. Eine Reduktion des Taxans muss nur bei schlechter Leberfunktion erfolgen und das ist wahrscheinlich gar nicht der Fall bei Pankreaskarzinompatienten mit Bilirubinwerten über dem oberen Normbereich. Es sind Studien notwendig, in denen Patienten mit höheren Bilirubinwerten evaluiert werden. Dies ist im Moment eine der wichtigsten Fragen, da die Mehrzahl der Patienten ein Pankreaskopfkarzinom haben und in dieser Studie ein großer Anteil dieser Patienten ausgeschlossen worden ist wegen der erhöhten Bilirubinwerte. Der Anteil an Patienten mit Pankreaskopfkarzinom beträgt etwa 70% und nicht 43% wie in der Studie und wir würden nab-Paclitaxel lieber breiter einsetzen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Sie sagten, dass nab-Paclitaxel wegen der hohen Ansprechraten eine interessante Substanz für die Neoadjuvanz ist.

HEINEMANN: Bisher konnten wir mit FOLFIRINOX erste Erfahrungen in der Neoadjuvanz sammeln und haben gesehen, dass aufgrund der höheren Responserate dieses Regime erfolgreich in der neoadjuvanten Therapie primär nicht resektabler Pankreaskarzinome eingesetzt werden kann. Wir sehen jetzt zunehmend Patienten, die initial nicht resektabel waren, und die man nach 3-4 Monaten Chemotherapie in einen resektablen Zustand überführen konnte. Dies könnte auch mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin funktionieren. Dazu brauchen wir aber jetzt die Studien.

JOURNAL ONKOLOGIE: Eine SPARC-Überexpression im Stroma ist für das Ansprechen auf nab-Paclitaxel relevant. Wie erklärt man sich das?

HEINEMANN: Das Pankreaskarzinom ist ein sehr stromareicher Tumor. Die peritumoralen Fibroblasten produzieren Kollagen und können das Tumorwachstum stimulieren. Mit Medikamenten, die gezielt das Stroma angreifen, erreichen wir zwei Dinge: 1) Durch die Depletion des Stromas erhöht sich die Gefäßdichte in der Nähe des Tumors, so dass auch Antitumor-wirksame Medikamente rascher an den Tumor gelangen und 2) Mit der Depletion peritumoraler Fibroblasten wird auch die Sekretion wachstumsstimulierender Faktoren reduziert. Der Tumor wächst weniger schnell und wird in Folge der besseren Durchblutung angreifbarer duch die Chemotherapie.

Ein weiterer Punkt ist, dass nab-Paclitaxel das Enzym Cytidindeaminase mindert, das Gemcitabin abbaut. In seiner Arbeit erwähnt von Hoff, dass im orthotopen Mausmodell die intrazelluläre Gemcitabintriphosphatkonzentration durch nab-Paclitaxel um 40% angehoben werden konnte.

JOURNAL ONKOLOGIE: Sollte durch eine Behandlung mit nab-Paclitaxel, das auf das Stroma wirkt, auch der lokal fortgeschrittene Tumor besser operabel werden?

HEINEMANN:
Das Stroma hat wahrscheinlich für den Primärtumor eine noch größere Bedeutung als für die Metastasen, da Metastasen weniger mit Kollagenfasern durchsetzt sind als der Primärtumor. Interessant sind Daten, die zeigen, dass die Bildgebung bei vorbehandelten Patienten mit nicht-resektablen Tumoren nicht die Wahrheit zeigt. Häufig sieht man nach Chemotherapie in der Bildgebung den Tumor unverändert, weil die Faserstrukturen bestehen bleiben. Wir gehen im Moment dazu über, Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren über eine bestimmte Zeit zu therapieren und sie dann zu operieren. Wir überblicken jetzt eine ganze Reihe von Patienten, die auf eine Therapie in der Bildgebung nicht angesprochen haben, die wir anschließend operiert haben, und bei denen wir dann keine die Resektion verhindernde Gefäßinfiltration mehr finden konnten. Gerade weil die Operation die einzige Chance der Kuration darstellt, stellen wir die Operation ganz in den Vordergrund.

Vielen Dank für das Gespräch!


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