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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2017 Seite 2/4
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In der Effektorzelle wird nach Erkennung des Tumorantigens durch die extrazelluläre Antigenbindungsdomäne eine intrazelluläre Signaltransduktionskaskade aktiviert, die zur Freisetzung lytischer Granula und schließlich zur Apoptose der gebundenen Krebszelle führt. Die Apoptose beruht meist auf der Aktivierung der Perforin/Granzym-induzierten Apoptose, weniger auf der Fas/FasL- oder TNF-induzierten Apop-tose (7, 8).

Bei den häufig eingesetzten CARs der zweiten Generation werden die Effektorzellen mit Hilfe des primären CD3-Signals und der 4-1BB-Kostimulation aktiviert, um eine anhaltende Aktivierung und Persistenz der T-Zellen zu erreichen (9, 10). Als Kostimulatoren werden neben 4-1BB andere Signaldomänen der CD28-Familie verwendet wie CD28 und OX40.

Die Patienten werden vor der adoptiven Zelltherapie mit nicht-myeloablativer Chemotherapie vorbehandelt (z.B. mit Cyclophosphamid und Fludarabin, Cy/Flu), um eine Lymphozytendepletion zu induzieren. Ziel der Lymphozytendepletion ist es u.a., regulatorische (inhibitorische) Zellen zu eliminieren und Zytokine-konsumierende Zellen zu beseitigen (11).


Klinische Therapieprüfungen mit CAR-T-Zellen

Die beeindruckenden klinischen Ergebnisse mit CAR-T-Zellen haben umfangreiche Aktivitäten auf dem Gebiet der CAR-Technologie ausgelöst. Im vierten Quartal 2016 waren 100 klinische Prüfungen der Phasen I, I/II und II von CAR-T-Zellen als offen registriert, der Einschluss von über 3.800 Patienten ist geplant (Abb. 2). Die Hälfte aller Studien wird in China durchgeführt, 39% in den USA und 9% im europäischen Wirtschaftsraum. Rund 75% der CAR-T-Zell-Studien werden unter öffentlicher Förderung von akademischen Einrichtungen durchgeführt.
 
Abb. 2: Prozentuale Verteilung der derzeit 100 klinischen Prüfungen (klinische Phasen I, I/II und II) von CAR-T-Zellen nach Förderung, Zielantigen und Indikationsgruppe. Auswertung der am 14.10.2016 unter www.clinicaltrials.gov registrierten und offenen CAR-T-Zell-Studien mit bestätigtem Status (zur Verfügung gestellt von C. Priesner).
Abb. 2: Prozentuale Verteilung der derzeit 100 klinischen Prüfungen (klinische Phasen I, I/II und II) von CAR-T-Zellen


In 62% der klinischen CAR-Studien werden Leukämien und Lymphome behandelt. Demgegenüber stehen 38% der klinischen CAR-Studien zur Therapie von soliden Tumoren. Hauptindikationen sind die CD19-positiven B-Zell-Leukämien und Lymphome (45% aller Studien). Die restlichen 55% aller Studien untersuchen die CAR-Therapie gerichtet gegen andere Tumorantigene. Davon werden 17% der Studien mit CAR-T-Zellen durchgeführt, die gegen weitere Leukämie-assoziierte Antigene (CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, CD137) gerichtet sind.

Beispiele für Tumorantigene als Zielstrukturen für CAR-Therapien bei soliden Tumoren sind HER2 (human epithelial growth factor 2) beim Glioblastom, EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) bei Brustkrebs und nasopharyngealem Karzinom, GD2 (Disialogangliosid GD2) beim Glioblastom, GPC3 (Glypican 3) beim Lungen-Plattenepithelkarzinom und Mesothelin bei metastasierenden Karzinomen (Abb. 2).

Zwei abgeschlossene US-amerikanische Phase-I-Studien mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen (19-28z-CAR, NCT01044069 (12) und CTL019-CAR, NCT01626495 (13)) bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) führten zu einem wesentlichen Fortschritt in der Behandlung der Leukämien. So wurde im Rahmen der CAR-T-Zell-Therapie bei 14 von 16 Erwachsenen (unter Einschluss von Hochrisiko-Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver Krankheit) nach rezidivierter oder Chemotherapie-resistenter B-Zell-ALL eine komplette klinische und molekulare Remission beobachtet. Interessanterweise sprachen die Patienten bereits 7-10 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion an (12). Eine weitere Studie mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen hat bei Erwachsenen und Kindern mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL anhaltende Remissionen erzielt. Auch hier waren die Ergebnisse beeindruckend: Bei 27 von 30 Patienten wurde eine vollständige Remission der malignen Zellen beobachtet ((13), NCT01626495). Die FDA (Food and Drug Administration) erteilte CTL019 (Novartis) im Juli 2014 die sog. „Breakthrough therapy designation“ (BT), mittels derer die Zulassung von CTL019 für weiterführende klinische Studien maßgeblich beschleunigt wurde. Aktuell existieren 4 Phase-II-Studien mit CTL019 T-Zellen (www.clinicaltrials.gov; zuletzt abgerufen am 09.01.2017).

Weitere CD19-CAR-T-Zellen wurden erfolgreich entwickelt. So wurde auch jeweils für KTE-C19 (KITE Pharma) im Dezember 2015 und für JCAR017 (Juno Therapeutics) im Dezember 2016 eine BT erteilt. Die genannten CD19-spezifischen Zell-Therapeutika werden seitens der European Medicines Agency (EMA) für die Zulassung in der EU unterstützt. Wie auf der Jahrestagung der ASH (American Society of Hematology) 2016 berichtet wurde, zeigten im refraktären „diffus großzelligen B-Zell-Lymphom“-Arm der zentralen Studie ZUMA-1 mit KTE-C19 T-Zellen, in dem 51 Patienten eingeschlossen waren, 47% der Patienten komplette Remissionen und 29% Teilremissionen (14). 2 Studien mit JCAR017 T-Zellen gegen B-Zell-ALL (15) und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (16) zeigten in 93% bzw. 73% der behandelten Patienten komplette Remissionen der malignen Zellen.
 
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