Samstag, 31. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Giotrif
Giotrif

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

03. September 2013 Immuntherapie in Glioblastomen: Ein Comeback

C. Jungk, C. Herold-Mende, Sektion Experimentelle Neurochirurgie, Neurochirurgische Universitätsklinik Heidelberg.

Glioblastome (GBM) sind die häufigsten malignen hirneigenen Tumoren und zählen mit einem medianen Gesamtüberleben von 14,6 Monaten (1) zu den bösartigsten Tumoren überhaupt. Gemäß der WHO-Klassifikation werden sie als Grad-IV-Tumore eingeteilt, zusammen mit den anaplastischen Gliomen WHO-Grad III werden sie als maligne Gliome bezeichnet. Trotz eines multimodalen Therapiekonzepts in Form einer makroskopisch möglichst vollständigen Tumorresektion, gefolgt von einer adjuvanten Radiotherapie und Chemotherapie mit dem oralen Alkylanz Temozolomid (TMZ) kommt es bei fast allen GBM-Patienten zu einem Tumorrezidiv. Dies tritt meist angrenzend an die ehemalige Resektionshöhle auf und ist maßgeblich auf das infiltrativ-invasive Wachstumsverhalten dieser Tumore zurückzuführen, welches die Wirksamkeit lokaler Therapieverfahren begrenzt.

Anzeige:
Keytruda
Keytruda

Darüber hinaus wächst das Verständnis, dass GBM inter- und intraindividuell heterogene Tumore sind, die eine individualisierte Therapie erforderlich machen. Beispielhaft für die interindividuelle Heterogenität konnte in GBM eine Subpopulation von Tumorzellen mit Stammzellcharakteristika identifiziert werden, die im Allgemeinen als Tumorstammzellen bezeichnet werden. Sie sind gekennzeichnet durch eine verringerte Strahlen- und Chemosensitivität und tragen durch die daraus resultierende Therapieresistenz zum Rezidivtumorwachstum bei (2). Darüber hinaus weisen GBM intratumoral deutliche molekulargenetische Unterschiede auf, die möglicherweise die Evolution dieser Tumore widerspiegeln (3). Daher sind systemische Therapiekonzepte erforderlich, die sowohl dem invasiven Phänotyp als auch der zellulären und molekulargenetischen Tumorheterogenität Rechnung tragen. Hier sind immuntherapeutische Strategien ein vielversprechender Therapieansatz. Da das Gehirn lange Zeit als immun-privilegiert galt, wurden frühere immuntherapeutische Konzepte bei GBM-Patienten zunächst verlassen, haben aber - beflügelt durch positive Therapiestudien bei Prostatakarzinomen (4) und malignen Melanomen (5) und durch das wachsende Verständnis der immunologischen Besonderheiten im Zentralen Nervensystem (ZNS) - in den letzten Jahren eine Renaissance erlebt.

Neuroimmunologische Besonderheiten und Tumor-assoziierte Immunsuppression

Vorbehalte gegen eine wirksame Immuntherapie von Hirntumoren entstammen einer Zeit, als dem Gehirn eine "normale" immunologische Funktion abgesprochen wurde. Ein lymphatisches System fehlt, die Expression von Haupthistokompatibilitätskomplex (Major Histocompatibility Complex=MHC)-Proteinen zur Antigenpräsentation ist teilweise reduziert und die Blut-Hirn-Schranke stellt eine natürliche Barriere für den Übertritt von Immunzellen und Antikörpern aus dem peripheren Blut in das Gehirn dar. Dementsprechend ist die Zahl zirkulierender T-Zellen und klassischer Antigen-präsentierender Zellen (APCs) gering. In GBM kommt es allerdings zu einem Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke, so dass eine Transmigration von T-Zellen erleichtert wird. Antigene werden aus den Virchow-Robin-Räumen über den Liquor in zervikale Lymphknoten transportiert, wo sie mit T-Zellen in Kontakt kommen, die in aktivierter Form das ZNS penetrieren können. Aber auch naive T-Zellen und APCs in Form von Microglia, eingewanderten Makrophagen und dendritischen Zellen (DCs) konnten im Gehirn nachgewiesen werden. Hinsichtlich der im Gehirn ortsansässigen Microglia wurde jedoch gezeigt, dass sie unter dem Einfluss von Tumor-sezernierten Faktoren nicht nur immunsuppressiv, sondern auch tumorigen wirken kann (6). Dahingegen scheint die verstärkte Einwanderung von Effektor-T-Zellen in den Tumor das Überleben von GBM-Patienten positiv zu beeinflussen (7). Dennoch überwiegen in GBM immunsuppressive Effekte, die über die Tumorzellen selbst bzw. deren Mikromilieu vermittelt werden. Beispielsweise verhindern die von Tumorzellen sezernierten Zytokine TGF-β, Interleukin-10, Prostaglandin E2 oder VEGF die Transmigration, Proliferation und Aktivierung von T-Zellen sowie die Reifung von DCs und bewirken die vermehrte Bildung von immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen (Tregs), die eine zytotoxische T-Zell-Antwort verhindern. In jüngster Zeit mehren sich die Hinweise, dass die Subpopulation von Tumorstammzellen hauptverantwortlich für diese Tumor-intrinsische Immunsuppression ist und deshalb ein attraktives Ziel auch für immuntherapeutische Konzepte darstellt (8). Neben dem Verständnis und der Überwindung dieser immunsuppressiven Effekte stellt die Identifikation geeigneter Tumor-assoziierter Antigene eine weitere wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung einer wirksamen Immuntherapie gegen GBM dar. Antikörper- oder Vakzinierungstherapien, die nur gegen einzelne Antigene gerichtet sind, können durch das bevorzugte Weiterwachsen von Zellen, die diese Antigene nicht tragen, an Wirksamkeit verlieren. Daher gewinnt die Charakterisierung multipler, parallel angreifbarer Zielstrukturen durch moderne Hochdurchsatz-Technologien zunehmend an Bedeutung (9, 10).

Immuntherapeutische Strategien

In den vergangenen Jahren haben vor allem zwei erfolgreiche Phase-III-Studien eine Renaissance der Immuntherapie herbeigeführt: Bei Patienten mit kastrationsresistentem metastasierten Prostatakarzinom bewirkte eine zelluläre Immuntherapie mit autologen DCs, die ex vivo mit einem Fusionsprodukt, u.a. bestehend aus dem Prostata-spezifischen Antigen (PSA), inkubiert wurden, eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (4). Daraufhin erfolgte die Zulassung als Arzneimittel durch die FDA. Ipilimumab, ein monoklonaler Antikörper gegen CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4), ein T-Zell-Rezeptor, der zytotoxische T-Zellen in ihrer Funktion blockiert, führte bei Patienten mit metastasiertem malignen Melanom in einer Phase-III-Studie ebenfalls zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens und nachfolgender FDA-Zulassung (5). Auch bei GBM gibt es intensive Studienbemühungen, allerdings ist der Wirksamkeitsnachweis bislang beschränkt durch ein Überwiegen von Phase-I- oder -II-Studien, heterogene Patientenkollektive mit kleinen Fallzahlen und dadurch vermutlich einem ausgeprägten Selektionsbias.

Passive Immuntherapie

Unter der passiven Immuntherapie versteht man v.a. die Gabe von Antikörpern oder Zytokinen. Der monoklonale, gegen VEGF gerichtete Antikörper Bevacizumab stellt ein Beispiel für eine erfolgreiche Antikörpertherapie bei GBM-Patienten dar, wobei die klinische Wirkung primär gegen die angiogenen und tumorigenen Eigenschaften von VEGF gerichtet ist. In mehreren Phase-II-Studien konnte mittlerweile der klinische Benefit bei Patienten mit neu diagnostiziertem und rezidiviertem GBM nachgewiesen werden, die Interims-Analyse, eine Phase-III-Studie bei neu diagnostiziertem GBM (AVAGlio), vermeldete 2012 ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (zusammengefasst in (11)).

Bei der Immunmodulation durch Zytokine, z.B. IL-2, IL-12, Interferone, oder durch das gegen TGF-β2 gerichtete Antisense-Oligonucleotid Trabedersen (AP12009) konnte in der Vergangenheit in klinischen Studien mit meist kleiner Fallzahl und gemischter Histologie WHO-Grad III und IV der Behandlungserfolg nicht abschließend beurteilt werden (12). Dabei erscheint insbesondere die Blockade von TGF-β aufgrund seiner o.g. vielfältigen immunsuppressiven und tumorigenen Effekte als zentraler Angriffspunkt vielversprechend zu sein, zumal es unter einer Radiotherapie, die essentieller Bestandteil der Standardtherapie von GBM-Patienten ist, zu einer Hochregulation von TGF-β kommt (13). Da die systemische Gabe von Zytokinen zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann, werden hier verstärkt lokale Applikationsverfahren wie z.B. intratumorale Katheter, die sog. "convection-enhanced delivery", erprobt.
 
Aktive Immuntherapie

Bei der aktiven Immuntherapie wird das Immunsystem durch Exposition mit geeigneten Antigenen stimuliert und damit eine zytotoxische T-Zell-Antwort ausgelöst. Als Antigene kommen die Tumorzellen selbst, Tumor-Proteinlysate oder Tumor-mRNA, Peptide, die von MHC-Klasse-I-Proteinkomplexen abgelöst wurden sowie synthetisch hergestellte Peptide in Frage. Die Antigen-Exposition kann direkt, ggf. in Kombination mit einem Immunstimulanz oder präsentiert über DCs erfolgen. Man unterscheidet daher grundsätzlich die Zell-basierte von der Peptid-basierten aktiven Immuntherapie. Allen Therapieformen gemeinsam ist, dass sie bislang nur in Phase-I- oder -II-Studien mit kleinen Fallzahlen, einem hoch selektionierten Patientenkollektiv und überwiegend gemischter Histologie klinisch geprüft wurden, so dass es problematisch wäre, daraus Wirksamkeitsnachweise abzuleiten.

Zell-basierte aktive Immuntherapie mit dendritischen Zellen

Die meisten Therapiestudien im Rahmen der aktiven Immuntherapie sind mit DCs zur Antigen-Präsentation durchgeführt worden. Dabei werden die DCs meist mit einem autologen Tumorzell-Lysat beladen, was die Bereitstellung größerer vitaler Tumormengen voraussetzt und daher, abhängig von der Lage und Größe, nicht bei jedem GBM praktikabel ist. Seltener werden DCs mit einem oder mehreren Peptiden von Tumor-assoziierten Antigenen (TAAs) gepulst, die entweder von MHC-Klasse-I-Molekülen abgelöst oder synthetisch hergestellt wurden. Ein typisches Beispiel für letztere Strategie stellt die Vakzinierung mit einem Peptid der GBM-spezifischen Deletionsvariante gegen den EGF-Rezeptor EGFRvIII dar (14). Ein weiterer interessanter Ansatz ist der gezielte Angriff der Subpopulation der Tumorstammzellen über für diese Zellen charakteristische TAAs (15). Bei re-resezierten Patienten konnte dabei auch eine verminderte Expression von Tumorstammzellmarkern nachgewiesen werden. Die Studienprotokolle unterscheiden sich allerdings nicht nur darin, welche Antigene präsentiert werden, sondern auch in der Präparation, der Applikationsform (intradermal, subkutan, intranodal, intratumoral) und der Applikationshäufigkeit der Dendriten-Vakzine. In vielen Studien kommen außerdem additiv Immunstimulanzien, z.B. IL-12 oder IL-18 zum Einsatz. Auch bezüglich des immunologischen Ansprechens gibt es keine einheitlichen Testverfahren, die meisten Studien berichten jedoch über eine verstärkte "Delayed Type Hypersensitivity" (DTH)-Reaktion (Hautinduration an der Injektionsstelle mit Monozyteninfiltration) und eine Zunahme der Interferon-γ-Sekretion durch zytotoxische T-Zellen im ELISPOT-Assay. In vielen Fällen, in denen die Patienten nach der Vakzinierung eine Re-Operation erhalten hatten, konnte eine signifikant erhöhte Einwanderung von zytotoxischen T-Zellen im Tumor nachgewiesen werden, was auch mit einem verbesserten Überleben korrelierte. Klinisch wurde für einen Teil der Patienten eine vorübergehende Stabilisierung der Erkrankung bzw. eine Verlängerung von progressionsfreiem oder Gesamtüberleben berichtet, wobei hier bedingt durch das Studiendesign Vergleiche mit historischen Kohorten angestellt wurden. Nicht immer konnte allerdings eine direkte Korrelation zwischen dem immunologischen und dem klinischen Ansprechen etabliert werden. Allen gemeinsam ist jedoch, dass die Therapie gut vertragen wurde und mit geringen Nebenwirkungen verbunden war (Grippe-ähnliche Symptome, lokale Hautirritationen). Nur in wenigen Fällen mit einem großen Resttumor und v.a. intratumoraler Applikation der Vakzine kam es zur Ausbildung eines relevanten perifokalen Tumorödems (Studien zusammengefasst in (16)).

Peptid-basierte aktive Immuntherapie

Eine - in klinischen Studien weniger häufig verfolgte - Alternative zur Präsentation der Antigene über DCs stellt die direkte Vakzinierung mit Tumor-assoziierten Peptiden in Kombination mit Immunstimulanzien dar. Dabei werden entweder ausgewählte Peptide einzeln verabreicht oder ein gut definierter "Cocktail" aus mehreren Peptiden, für die nachweislich eine Tumorspezifität und Überexpression in GBM sowie eine Immunantwort im Patienten nachgewiesen werden konnten. In einer multizentrischen Phase-II-Studie, in der eine EGFRvIII-Peptidvakzine bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM zusätzlich zur Radio-/Chemotherapie erprobt wurde, konnte sowohl eine gute Verträglichkeit als auch ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben im Vergleich mit historischen Kontrollen erzielt werden, wobei das Ausmaß der Immunantwort direkt mit dem Überleben korrelierte. Interessanterweise wurde in 82% der Rezidivtumoren keine EGFRvIII-Expression mehr nachgewiesen, was für die Wirksamkeit dieser Therapie in der Abstoßung von EGFRvIII-positiven Tumorzellen spricht, aber auch die Fähigkeit des Tumors zur Umgehung des Immunsystems verdeutlicht (17). Daher erscheinen Multipeptid-Vakzinierungen ein sinnvoller Ansatz, um diesem sog. "immune escape" des Tumors zu entgehen. Kleinere Phase-I-Studien konnten hier in Rezidiv-Gliomen zeigen, dass eine "personalisierte" Multipeptid-Vakzine (d.h. es wurden aus einer Auswahl von 25 bzw. 14 Peptiden nur solche verabreicht, für die der individuelle Patient bereits vor der Vakzinierung Immunantworten entwickelt hatte) sicher angewendet werden und entsprechende Immunantworten herbeiführen kann. Klinische Wirksamkeitsnachweise stehen jedoch noch aus (18, 19). Eine ähnliche Strategie verfolgt die Multipeptid-Vakzine IMA950, die von der Firma Immatics in Zusammenarbeit mit unserer Arbeitsgruppe entwickelt wurde (9). Sie besteht aus 11 Peptiden, die nachweislich tumorspezifisch sind, in GBM überexprimiert werden und in der Lage sind, Immunantworten auszulösen. In einer Phase-I-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM, deren Rekrutierung gerade abgeschlossen wurde, konnten in einer Zwischenanalyse in einer Mehrzahl der Patienten bereits positive Immunantworten gegen eines oder mehrere der Peptide nachgewiesen werden; Daten bezüglich der klinischen Wirksamkeit liegen noch nicht vor (http://www.cancerresearchuk.org/science/groups/cr_common/@fre/@gen/documents/generalcontent/fre_ddo_poster_sept2012.pdf).

Ausblick

Jede der vorgestellten immuntherapeutischen Strategien hat überzeugende konzeptionelle Aspekte und ist in der Lage, spezifische, gegen den Tumor gerichtete Immunantworten auszulösen bei guter Verträglichkeit und ohne Induktion von Autoimmunreaktionen. Für jede von ihnen steht im GBM allerdings der Nachweis der klinischen Wirksamkeit in Rahmen kontrollierter Phase-III-Studien noch aus. Aktuell in Vorbereitung bzw. in einigen Ländern bereits rekrutierend ist eine multizentrische, international agierende Phase-III-Studie, in der eine mit Patienten-eigenem Tumorzell-Lysat beladene Dendriten-Vakzine der Firma Northwest Biotherapeutics (DCVax©-L) bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM zusätzlich zu der Standardtherapie klinisch geprüft werden soll.

Daneben rücken Strategien in den wissenschaftlichen Fokus, immuntherapeutische Konzepte synergistisch mit den Modalitäten der Standardtherapie des GBMs (Resektion, Radiotherapie, Chemotherapie mit TMZ) zu kombinieren. Beobachtungen aus klinischen Studien legen nahe, dass das Ansprechen auf die Immuntherapie umso größer ist, je mehr Tumor reseziert werden konnte (20), was u.a. durch das überwiegend immunsuppressive Milieu des Tumors erklärbar ist. Eine aktuell rekrutierende Phase-I-/II-Studie mit dem TGF-β-Rezeptor-Inhibitor LY2157299 parallel zur Radio-/Chemotherapie bei malignen Gliomen soll der Hochregulation des immunsuppressiven Faktors TGF-β unter der Radiotherapie entgegenwirken. Nicht zuletzt scheint die (eigentlich myelosuppressive) Chemotherapie mit TMZ einen positiven Effekt auf eine begleitende Immuntherapie zu haben (21). Präklinische und erste klinische Studien sprechen dafür, dass die Immunantwort in der Phase der Temozolomid-induzierten Lymphopenie am stärksten ausgeprägt ist, sofern die Population der immunsuppressiv wirkenden Tregs - z.B. durch eine Inhibition des IL-Rezeptors-α mit dem monoklonalen Antikörper Daclizumab - blockiert wird (22-24).

Mit der zunehmenden Bedeutung immuntherapeutischer Konzepte steigt auch das Interesse an prädiktiven Markern, die bereits vor Beginn der Therapie solche Patienten identifizieren, die auf eine Immuntherapie besonders gut ansprechen. Dabei profitieren die Forschungsbemühungen von der zunehmenden Kommerzialisierung von Hochdurchsatz-Technologien wie mRNA- oder Antikörper-Microarrays, die genetische oder serologische Profile mit Vorhersagekraft für ein immunologisches und klinisches Ansprechen definieren (25-27). Beispielsweise konnten Prins und Ko-Autoren im Rahmen einer Phase-I-Studie zeigen, dass GBM-Patienten mit einer mesenchymalen Gensignatur gemäß der Klassifikation der TCGA ("The Cancer Genome Atlas")-Arbeitsgruppe nach einer Dendriten-Vakzinierung ein verlängertes Gesamtüberleben aufwiesen, verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe mit derselben Gensignatur, und dass der mesenchymale GBM-Subtyp mit einer signifikant höheren Anzahl an T-Zellen einherging als andere Genexpressions-Typen.

Fazit

Die immuntherapeutische Behandlung von GBM-Patienten stellt einen vielversprechenden, in den vergangenen Jahren intensiv beforschten Ansatz dar, der zunehmend nicht mehr als Alternative, sondern als Synergie mit der bereits etablierten Standardtherapie einer Tumorresektion gefolgt von einer Radio- und Chemotherapie begriffen wird. Wissenschaftliche Herausforderungen bestehen neben dem besseren Verständnis dieser synergistischen Effekte in der Identifikation multipler neuer immunologischer Zielstrukturen, um eine Umgehung des Immunsystems zu verhindern und in der Etablierung prädiktiver Marker. Vor allem aber ist es dringend erforderlich, den definitiven klinischen Wirksamkeitsnachweis in großen, kontrollierten Phase-III-Studien zu erbringen.
 

 

 Prof. Dr. rer. nat. Christel Herold-Mende

Sektion Experimentelle Neurochirurgie
Neurochirurgische Universitätsklinik Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg

E-Mail: h.mende@med.uni-heidelberg.de

 

 

Dr. med. Christine Jungk

Sektion Experimentelle Neurochirurgie
Neurochirurgische Universitätsklinik Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg

 

 

 

 

Abstract

C. Jungk, C. Herold-Mende, Sektion Experimentelle Neurochirurgie, Neurochirurgische Universitätsklinik Heidelberg

Glioblastoma is one of the most fatal tumors in men. Since efficacy of current standard therapy is limited, there is an urgent need for the development of novel systemic therapies. Due to a proven efficacy in other tumor types there is some hope that immunotherapeutic approaches might also help to improve survival of glioblastoma patients. The present review summarizes our current knowledge on potential pitfalls preventing an effective anti-tumor immune response and what types of immunotherapies are tested for the treatment of glioblastoma.

Keywords: glioblastoma, neuroimmunology, immunotherapy, dendritic cell vaccination, peptide vaccination


Literaturhinweise:
(1) Stupp R, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.
N Engl J Med 2005; 352:987-96.
(2) Das S, et al. Cancer stem cells and glioma. Nature Clinical Practice.
Neurology 2008; 4:427-35.
(3) Sottoriva A, et al. Intratumor heterogeneity in human glioblastoma reflects cancer evolutionary dynamics.
Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110:4009-14.
(4) Kantoff PW, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer.
N Engl J Med 2010; 363:411-22.
(5) Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.
N Engl J Med 2010; 363:711-23.
(6) Kees T, et al. Microglia isolated from patients with glioma gain antitumor activities on poly (I:C) stimulation.
Neuro Oncol 2012; 14:64-78.
(7) Lohr J, et al. Effector T-cell infiltration positively impacts survival of glioblastoma patients and is impaired by tumor-derived TGF-β.
Clin Cancer Res 2011; 17:4296-4308.
(8) Hatiboglu MA, et al. Immune therapeutic targeting of glioma cancer stem cells. Targeted Oncol 2010; 5:217-27.
(9) Dutoit V, et al. Exploiting the glioblastoma peptidome to discover novel tumour-associated antigens for immunotherapy.
Brain 2012; 135:1042-54.
(10) Neidert MC, et al. Natural HLA class I ligands from glioblastoma: extending the options for immunotherapy.
J Neurooncol 2013; 111:285-94.
(11) Rahmathulla G, et al. Bevacizumab in high-grade gliomas: a review of its uses, toxicity assessment, and future treatment challenges. OncoTargets and Therapy 2013; 6:371-89.
(12) Jackson C, et al. Challenges in immunotherapy presented by the glioblastoma multiforme microenvironment.
Clin Developmental Immunol 2011, 732413.
(13) Zhang M, et al. Blockade of TGF-β signaling by the TGFβR-I kinase inhibitor LY2109761 enhances radiation response and prolongs survival in glioblastoma.
Cancer Res 2011; 71:7155-67.
(14) Sampson JH, et al. An epidermal growth factor receptor variant III-targeted vaccine is safe and immunogenic in patients with glioblastoma multiforme.
Mol Cancer Ther 2009; 8:2773-2779.
(15) Phuphanich S, et al. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma.
Cancer Immunol Immunother 2013; 62:125-35.
(16) Vauleon E, et al. Overview of cellular immunotherapy for patients with glioblastoma.
Clinical & Developmental Immunology 2010, (2010).
(17) Sampson JH, et al. Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma.
J Clin Oncol 2010; 28:4722-4729.
(18) Yajima N, et al. Immunologic evaluation of personalized peptide vaccination for patients with advanced malignant glioma.
Clin Cancer Res 2005; 11:5900-11.
(19) Terasaki M, et al. Phase I trial of a personalized peptide vaccine for patients positive for human leukocyte antigen - A24 with recurrent or progressive glioblastoma multiforme.
J Clin Oncol 2011; 29:337-44.
(20) Liau LM, et al. Dendritic cell vaccination in glioblastoma patients induces systemic and intracranial T-cell responses modulated by the local central nervous system tumor microenvironment.
Clin Cancer Res 2005; 11:5515-25.
(21) Wheeler CJ, et al. Vaccination elicits correlated immune and clinical responses in glioblastoma multiforme patients.
Cancer Res 2008; 68:5955-5964.
(22) Sampson JH, et al. Greater chemotherapy-induced lymphopenia enhances tumor-specific immune responses that eliminate EGFRvIII-expressing tumor cells in patients with glioblastoma.
Neuro Oncol 2011, 13:324-333.
(23) Mitchell DA, et al. Monoclonal antibody blockade of IL-2 receptor alpha during lymphopenia selectively depletes regulatory T cells in mice and humans. Blood 2011; 118:3003-3012.
(24) Sampson JH, et al. A pilot study of IL-2Rα blockade during lymphopenia depletes regulatory T-cells and correlates with enhanced immunity in patients with glioblastoma.
PloS one 2012; 7:e31046.
(25) Carlsson A, et al. Plasma proteome profiling reveals biomarker patterns associated with prognosis and therapy selection in glioblastoma multiforme patients.
Proteomics Clin Applications 2010; 4:591-602.
(26) Vauléon E, et al. Immune genes are associated with human glioblastoma pathology and patient survival.
BMC Medical Genomics 2012; 5:41.
(27) Prins RM, et al. Gene expression profile correlates with T-cell infiltration and relative survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy.
Clin Cancer Res 2011; 17:1603-1615.
(28) Verhaak RGW, et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1.
Cancer Cell 2010; 17:98-110.


Anzeige:
Tecentriq
Tecentriq
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Immuntherapie in Glioblastomen: Ein Comeback"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib