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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. Dezember 2002 Immuntherapie des Mammakarzinoms mit Trastuzumab

Priv. Doz. Dr. med. Volker Heinemann, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Grosshadern der Ludwig-Maximilians-Universität München

Durch die Entwicklung und Einführung eines ersten monoklonalen Antikörpers in den klinischen Alltag wurde die Immuntherapie auch beim Mammakarzinom möglich. Rund 25–30% aller Mammakarzinome weisen eine HER2/neu-Überexpression des Tumors auf. Diese Überexpression kann inzwischen vergleichbar mit dem Hormonrezeptorstatus als Prognose- wie auch prädiktiver Faktor angesehen werden. Patientinnen mit HER2/neu-Überexpression haben eine schlechtere Prognose, da es sich um eine aggressive Form von Brustkrebs handelt. Durch Hinzufügen des Antikörpers Trastuzumab zur Chemotherapie lassen sich die Ansprechraten bei Patientinnen mit einer HER2/neu-Überexpression von 3+ deutlich steigern und damit die Prognose verbessern.
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Trastuzumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der sich gegen die extrazelluläre Komponente des HER2/neu-Proteins richtet. Eine Überexpression des HER2/neu Gens wird bei etwa 25% der Mammakarzinome nachgewiesen. Dabei handelt es sich um ein Transmembranprotein (Abb. 1), das der EGF-Rezeptor-Familie angehört und mit seinem intrazellulär lokalisierten Anteil Tyrosinkinase-Aktivität aufweist, die ihrerseits die pro-liferative Aktivität der Tumorzelle steuert [12]. Entsprechend weist die HER2/ neu-Überexpression auf einen aggressiveren, rascher metastasierenden Tumor und damit eine schlechtere Prognose der Mammakarzinomerkrankung hin [26].

Therapieentscheidungen in Abhängigkeit vom HER2/neu-Status?
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine klaren Empfehlungen, die den Nachweis einer HER2/neu Überexpression mit definierten Therapieentscheidungen verknüpfen. Möglichweise profitieren HER2/neu-positive Mammakarzinome in der adjuvanten Behandlung von einer Steigerung der Anthrazyklindosierung [22] oder dem Einsatz von Taxanen [14], während sie umgekehrt eine relative Resistenz gegen eine adjuvante Behandlung mit CMF oder Tamoxifen zeigten. Diese Beobachtungen werden durch andere Untersuchungen relativiert, die auch bei HER2/neu positiven Tumoren einen Nutzen sowohl der CMF-Therapie [18] als auch einer Ta-moxifenbehandlung nachwiesen [19]. Das Problem der bisher vorliegenden Untersuchungen liegt überwiegend in der retrospektiven Analyse des HER2/ neu-Status. 0

Pharmakologie von Trastuzumab und Verabreichungsmodus
Trastuzumab wurde für eine wöchentliche Applikation zugelassen. Dabei wird initial eine Startdosis von 4 mg/kg i.v. über einen Zeitraum von 90 Minuten gegeben. Die Behandlung wird dann mit einer wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg und bei guter Verträglichkeit mit einer Infusionsdauer von 30 Minuten fortgesetzt.
Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit von Trastuzumab im Serum bei etwa 28,5 Tagen (95% Konfidenzintervall 25,5–32,8 Tage) liegt. Entsprechend soll nach etwa 20 Wochen eine steady-state-Kinetik er-reicht werden. [11]. Die Clearance des Antikörpers aus der Zirkulation wird von der Tumorbelastung, der extrazellulären Komponente (ECD) des HER2/ neu- Transmembranproteins (Shed-Antigen) und dem Körpergewicht der Patientin beeinflusst, was aber keinen Einfluss auf die Dosierung hat [11].
Unter dem Aspekt der sehr langen Halbwertszeit wurde eine 3-wöchentliche Trastuzumabgabe mit einer Startdosis von 8 mg/kg und einer Erhaltungsdosis von 6 mg/kg (90 Min.) untersucht
[4, 10]. Es zeigte sich, dass die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 3-wöchentlicher denen bei einwöchentlicher Gabe (4 mg/kg gefolgt von 2 mg/ kg) entsprechen. Da die Aufsättigung jedoch weniger rasch erfolgt als bei der wöchentlichen Gabe (Abb. 2), wird die optimale Aufsättigungsdosis derzeit in weiteren Studien geprüft. Grundsätzlich wird empfohlen, die Patientinnen zu Beginn der Trastuzumabbehandlung mit der wöchentlichen Gabe einzustellen. Wenn im individuellen Fall eine wöchentliche Applikation wenig praktikabel ist, kann dann später (z.B. nach 3 Monaten) eine Umstellung auf die 3-wöchentliche Gabe erwogen werden. 1 2

Nachweis und Monitoring von HER-2 im Serum
Der extrazelluläre Anteil des Her-2-Transmembranproteins (ECD) kann bei Patientinnen mit HER2/neu überexprimierenden Mammakarzinom im Serum nachgewiesen werden. Mehrere Untersuchungen weisen darauf hin, dass das ECD unter einer Behandlung mit Trastuzumab abfällt und damit als Prädiktor einer Trastuzumab-Response verwendet werden kann [13, 15].

Indikation der Trastuzumab-Behandlung
Entsprechend der gegenwärtigen gültigen Zulassungsbedingungen ist der Einsatz von Trastuzumab bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und Vorliegen einer HER2/neu-Überexpression mit einem immunhistochemischen Score von 3+ indiziert. Eine Al-ternative zum immunhistochemischen Nachweis der HER2/neu-Überexpression stellt die FISH-Analyse dar, die den Nachweis der HER2/neu Gen-Amplifikation auf der DNA-Ebene ermöglicht (Abb. 3). Bei Einsatz der aufwendigeren und teureren FISH-Analyse testeten alle Proben mit einem IHC-Score von 3+ und 25% mit einem IHC-Score von 2+ positiv [16]. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine positive FISH-Analyse ein besserer Prädiktor für das Ansprechen auf die Trastuzumabtherrapie ist als der immunhistochemische Test [17, 28].

Trastuzumab-Monotherapie
Nach dem Zulassungstext kann eine Trastuzumab-Monotherapie beim metastasierten Mammakarzinom nach Versagen einer hormonellen Therapie sowie nach Vorbehandlung mit zwei Chemotherapieregimen gegeben werden, die sowohl Anthrazykline als auch Taxane enthalten hatten.
Zur Wirksamkeit der Trastuzumab-Mo-notherapie beim metastasierten Mammakarzinom liegen mehrere Studien vor (Tab.1). In der Erstlininentherapie wurde der Einsatz von Trastuzumab bei 111 evaluierbaren Patientinnen untersucht [29]. Bei einem HER2/neu-Score von 3+ lag die Remissionsrate bei 35%, während bei einem Score-Wert von 2+ keine Remissionen beobachtet wurden. Die gleichzeitig untersuchte Verdoppelung der Trastuzumabdosis (Startdosis 8 mg und Erhaltungsdosis 4 mg/kg pro Woche) ergab keinen Hinweis für eine dosisabhängige Wirkungssteigerung [29]. Bei 213 chemotherapeutisch vorbehandelten Patientinnen [6] (94% Anthrazykline, 64% Taxane, 26% Hochdosischemotherapie) lag die Remissionsrate bei 15% (19% bei FISH-Positivität [28]), die Tumorstabilisierungsrate bei 29% und die Remissionsdauer bei 9,1 Monaten.

Trastuzumab-Kombinationstherapie
In der Erstlinien-Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms ist die Kombination Trastuzumab/Paclitaxel zugelassen. Dabei kann Paclitaxel am Tag nach der Initialdosis und bei guter Verträglichkeit sofort nach den folgenden Trastuzumabgaben appliziert werden.
Basis für die Zulassung war eine Phase-III-Studie von Slamon et. al, in der die Aktivität von Trastuzumab in Kombination mit einer Erstlinienchemotherapie untersucht wurde. Eingeschlossen waren HER2/neu- positive Patientinnen mit einem IHC-Score = 3+ und 2+ [27]. Die Chemotherapie bestand entweder aus Doxorubicin plus Cyclophosphamid (AC) oder einer Behandlung mit Paclitaxel, wenn eine Doxorubicin-basierte adjuvante Therapie vorausgegangen war. Die Zugabe von Trastuzumab zu der Chemotherapie steigerte die Ansprechrate von 32% auf 50% (p<0.001). Gleichzeitig wurde die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) von 4,6 auf 7,4 Monate (p<0.001) verlängert. Eine Subgruppenanalyse ergab, dass die Ansprechrate in der AC-therapierten Gruppe durch Trastuzumab von 42% auf 56% (p=0.02) gesteigert werden konnte, während in der mit Paclitaxel behandelten Gruppe ein Anstieg von 17% auf 41% (p<0.001) verzeichnet wurde (Tab. 2). In Übereinstimmung mit der Verbesserung von Ansprechraten und TTP wurde in der mit Trastuzumab behandelten Gruppe eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität verzeichnet [21].
Obwohl 65% der in der Kontrollgruppe behandelten Patientinnen bei Tumorprogression später Trastuzumab erhielten, konnte nachgewiesen werden, dass der initiale kombinierte Einsatz von Trastuzumab und Chemotherapie das mediane Überleben signifikant von 20,3 auf 25,1 Monate (p=0.046) verlängerte [27]. Das relative Mortalitätsrisko konnte bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten um 20% gesenkt werden (Abb. 4). 3

Neue Kombinationen
In präklinischen Untersuchungen wurde eine synergistische Interaktion von Trastuzumab mit Docetaxel, Vinorelbin, Cisplatin, Carboplatin, Etoposid und Thiotepa beobachtet. Additive Interaktionen ergaben sich für Doxorubicin, Vinblastin, Paclitaxel und Methotrexat, während für 5-FU ein Antagonismus beschrieben wurde [2]. Die Zulassung von Trastuzumab allein in Kombination mit Paclitaxel gründet sich gegenwärtig auf einer einzigen randomisierten Untersuchung. Darüber hinaus wurden aber in Phase-II-Untersuchungen zahlreiche Kom-binationsmöglichkeiten (Tab. 3) unter anderem mit Docetaxel, Vinorelbin, Cisplatin, Carboplatin, oder Gemcitabin untersucht, die sich in ersten Analysen bereits als aktiv und verträglich erwiesen haben [2, 3, 8, 20, 23]. 4 5

Neuere Untersuchungen zur Kardiotoxizität von Trastuzumab
Patientinnen, die eine Behandlung mit Trastuzumab erhalten, haben ein gesteigertes Risiko eine kardiale Dysfunktion zu entwickeln. In einer retrospektiven Analyse von 7 Studien der Phase II und III lag die Inzidenz einer kardialen Toxizität unter einer Trastuzumab-Monotherapie bei 3-7% [25]. Am höchsten war das Risiko bei Patientinnen, die eine Anthrazyklin/Cyclophosphamid-Behandlung erhalten hatten. Hier stieg das Risiko bei Hinzunahme von Trastuzumab von 8% auf 27% an. Bei Paclitaxel-behandelten Patientinnen steigerte Trastuzumab das Risiko von 1% auf 13%. Die Mehrzahl (75%) der unter Trastuzumab entstandenen kardialen Dysfunktionen waren symptomatisch und konnten mit Standardmaßnahmen gebessert werden (79%) [25].
Als gemeinsame Risikofaktoren wurden eine Vortherapie mit Anthrazyklinen oder eine vorbestehende Herzerkrankung ermittelt. Die biologischen Grundlagen der durch Trastuzumab induzierten Kardiotoxizität wurden bisher nicht im einzelnen definiert. Es ist aber bekannt, dass HER2/neu und seine Liganden in Herzmuskelzellen exprimiert werden und letztendlich kardioprotektive Eigenschaften haben [7]. Entfällt dieser Schutzmechanismus, so wird eine Steigerung Anthrazyklin-induzierter kardiotoxischer Ereignisse möglich. Angesichts der kardiotoxischen Langzeitwirkung der Anthrazykline ist ein erhöhtes Risiko einer Behandlung mit Trastuzumab auch Monate und Jahre nach der Anthrazyklinexposition nicht auszuschließen [9]. Umgekehrt muss aufgrund der langen Zirkulationszeit von Trastuzumab (Auswaschperiode von bis zu 24 Wochen, 95% Konfidenzintervall (CI) 18–24 Wochen) auch längere Zeit nach der Trastuzumabbehandlung eine gesteigerte Toxizität der Anthrazykline befürchtet werden. Entsprechend der vorliegenden Datenlage wird daher außerhalb klinischer Studien ein kombinierter Einsatz von Trastuzumab und Anthrazyklinen nicht empfohlen. 6 7

ZNS-Metastasierung unter Trastuzumab
Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass Trastuzumab die Blut-Hirnschranke nicht passiert. In einer retrospektiven Analyse von 153 mit Trastuzumab behandelten Patientinnen trat bei 34% (95% CI 26-44%) eine ZNS-Metastasierung auf. Zum Zeitpunkt der Diagnose der ZNS-Metastasierung sprachen 50% der Patientinnen auf die Behandlung mit Trastuzumab an oder befanden sich im Zustand einer Krankheitsstabilisierung [5]. In einer weiteren Untersuchung wurde bei 12 von 42 mit Trastuzumab behandelten Patientinnen (28,6%) eine ZNS-Metastasierung gefunden. Davon befanden sich 8 Patientinnen in Remission oder stabiler Erkrankung [30]. Aus diesen Untersuchungen kann gefolgert werden, dass eine anderweitig wirksame Trastuzumabbehandlung eine ZNS-Metastasierung nicht verhindert. Die Rate der ZNS-Metastasierung unter diesen HER2/neu überexprimierenden Patientinnen war in den 2 Untersuchungen mit 34% und 29% durchaus hoch. Eine multizentrische Evaluation der ZNS-Metastasierung unter Trastuzumab wird gegenwärtig vom Autor in München durchgeführt. (Bei Interesse Information bzw. Anfrage per E-mail.)

Fazit
Trastuzumab ist eine neue und effektive Behandlungsoption beim HER2/ neu- überexprimierenden metastasierten Mammakarzinom. Optimale Ansprechraten wurden bei einem immunhistochemisch nachweisbaren HER2/ neu Score von 3+ oder dem Nachweis einer Gen-Amplifikation mit Hilfe des FISH-Tests beobachtet. Die Kombination von Trastuzumab und Chemotherapie führte in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms zu einer überadditiven Effektivitätssteigerung und letztlich zu einer deutlichen Steigerung des Gesamtüberlebens. Angesichts des durch Trastuzumab erhöhten Risikos einer kardialen Toxizität verbietet sich gegenwärtig die Kombination mit Anthrazyklinen. Die auch unter einer effektiven Trastuzumabbehandlung beobachtete ZNS-Metastasierung stellt aufgrund ihrer hohen Inzidenz ein ernstzunehmendes Problem dar. Aufgrund der langsamen Elimination von Trastuzumab aus der Zirkulation erscheint eine 3-wöchentliche Applikation nach Beendigung der Aufsättigungsphase sinnvoll und möglich.

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