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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Januar 2020
Seite 3/4

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Oberer Gastrointestinaltrakt
 
Das Adenokarzinom des Magens und des ösophagogastralen Übergangs (AEG) stand bereits früh im Fokus der Immunonkologie, da bei einzelnen Patienten in frühen klinischen Studien ein Ansprechen auf CIs beobachtet wurde. Anders als in Japan (25) und den USA (26) ist jedoch weder in den europäischen ESMO- (27) noch den deutschen S3-Leitlinien die Immuntherapie (28) in klinischen Entscheidungsbäumen verankert.
 
Zur molekularen Einteilung des Magenkarzinoms wurden verschiedene Klassifikationssysteme vorgeschlagen. Gemeinsam ist, dass MSI-Tumoren und Epstein-Barr-Virus (EBV)-positive Tumoren konsistent zwei separate Gruppen bilden, die unter den übrigen Magenkarzinomen herausstechen. Auf Immuntherapie sprechen sowohl MSI als auch EBV-positive Tumoren tendenziell gut an (29), wobei diese Biomarker noch nicht ubiquitär im Alltag getestet werden. Ein orthogonales Biomarkersys-tem ist der „combined positivity score” (CPS), der auf immunhistochemischer Färbung auf PD-L1 beruht und sowohl Positivität des Rezeptors auf Immunzellen als auch auf Tumorzellen mit einbezieht (30, 31).
 
In den USA ist Pembrolizumab in der palliativen Drittlinientherapie für Magenkarzinome und AEG-Karzinome mit CPS ≥ 1 sowie für MSI oder Mismatch-Repair-defiziente (dMMR) Tumoren in der Zweitlinie zugelassen. Nivolumab ist in den USA noch nicht beim Magenkarzinom zugelassen. Von der europäischen EMA sind weder Pembrolizumab noch Nivolumab bei oberen GI-Tumoren zugelassen, werden jedoch im Rahmen von Studien und in Einzelfällen verwendet.
 
2019 wurden mehrere Immuntherapie-Studien zum Magenkarzinom vorgestellt, welche insgesamt ein gemischtes Bild ergaben. Für Aufsehen sorgte Keynote-062, eine Phase-III-Studie, die den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab mit Platin-basierter Chemotherapie in der palliativen Erstlinie beim fortgeschrittenen oder metastasierten Magen- oder AEG-Karzinom verglich (2). Patienten in den 3 Therapie-Armen erhielten Immuntherapie alleine, Chemotherapie alleine oder die Kombination aus Immun- mit Chemotherapie. Ein positives Ergebnis der Studie war, dass Pembrolizumab alleine der alleinigen Chemotherapie nicht unterlegen war, was in diesem Fall als primärer Endpunkt vordefiniert war. Gleichzeitig war Pembrolizumab in der Studie gut verträglich, was insbesondere bei älteren oder durch Malnutrition geschwächten Patienten mit Magenkarzinom relevant ist. Allerdings waren alle anderen Endpunkte negativ, die eine Überlegenheit der Immuntherapie zeigen sollten. Zudem wurden in die Studie nur Patienten mit einem CPS von 1 oder höher eingeschlossen. Dieser immunhistochemische Score wird noch nicht routinemäßig bei jedem Patienten erhoben und es ist unklar, wie sich CPS im Vergleich zu anderen Biomarkern verhält, insbesondere zu MSI, EBV und der Tumor Mutational Burden (TMB).
 
Eine weitere Phase-III-Studie, deren Ergebnisse 2019 publiziert wurden, war Keynote-181 (3). Diese Studie untersuchte Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie in der palliativen Zweitlinientherapie beim Ösophaguskarzinom. Eingeschlossen wurden Plattenepithel- und Adenokarzinome und auch in dieser Studie wurden die vordefinierten Endpunkte der kompletten Kohorte in Bezug auf Gesamtüberleben (OS) nicht erreicht. Wie auch in anderen Studien hatte jedoch die Subgruppe von Patienten mit CPS von 10 oder höher ein verbessertes OS, weshalb die Autoren vorschlagen, Pembrolizumab zur Standard-Zweitlinientherapie in der palliativen Therapie des Ösophaguskarzinoms zu machen. Hier bleibt jedoch abzuwarten, inwieweit dies in die Leitlinienempfehlungen übernommen wird.
 
Unter den Phase-II-Studien ist Keynote-059 erwähnenswert, aus der im Sommer 2019 erneut Ergebnisse publiziert wurden. In dieser Studie wurde Pembrolizumab mit oder ohne Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinom verabreicht. Die erste Kohorte schloss mehrfach vorbehandelte Patienten ein, welche Pembrolizumab als Monotherapie erhielten; eine zweite Kohorte mit therapienaiven Patienten wurde mit einer Kombinationstherapie von Pembrolizumab und Platin-basierter Chemotherapie therapiert und in eine dritte Kohorte wurden nur PD-L1-positive Patienten mit einem CPS ≥ 1 eingeschlossen und mit alleiniger Gabe von Pembrolizumab als Erstlinientherapie behandelt (32). Die geringe Ansprechrate von 11,6% in der ersten Kohorte wurde von der jüngst publizierten Ansprechrate in der zweiten und dritten Kohorte deutlich übertroffen: Die Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie erzielte eine Ansprechrate von 60% mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 52%. Auch hier zeigte die Subgruppe mit CPS ≥ 1 ein höheres Ansprechen. In der dritten Kohorte als Erstlinientherapie für PD-L1-positive und Patienten mit CPS ≥ 1 betrug die Ansprechrate rund 26%.
 
Trotz gelegentlicher divergenter Studienergebnisse zeigte die Studienlandschaft weiterhin vergleichbare Ansprechraten für verschiedene Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper. Auch beim Magenkarzinom wurden kürzlich für die Wirkstoffe Avelumab und Nivolumab neue Studienergebnisse publiziert, welche insgesamt vergleichbar mit den Pembrolizumab-Studien waren. Aus der noch laufenden Phase-1b-Studie JAVELIN -Solid Tumor wurde 2019 ein Update publiziert. Hier wurde von einem Therapieansprechen bei einigen Patienten berichtet, jedoch waren die primären Endpunkte bislang negativ, insbesondere in Hinblick auf das OS (33). Nivolumab, welches in Japan bereits eine Zulassung für das fortgeschrittene Magenkarzinom besitzt, wurde in der CheckMate 032-Studie alleine oder in Kombination mit Ipilimumab bei westlichen Patienten verabreicht (34). Hier zeigte sich eine gewisse Aktivität, sodass auch für Nivolumab das Ergebnis von laufenden Phase-III-Studien erwartet wird.
 
 

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