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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Januar 2020
Seite 2/4

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Kolon und Rektum
 
Mit 1,8 Millionen Neuerkrankungen weltweit (7) stellt das CRC eine Erkrankung von besonderer Bedeutung dar. Schon vergleichsweise seltene Subgruppen dieser Entität haben somit in absoluten Zahlen eine große Bedeutung. Eine für die Immuntherapie besonders relevante Subgruppe des CRC stellen die mikrosatelliteninstabilen (MSI) Tumoren dar, welche bis zu 15% der CRC ausmachen. Bei diesen Tumoren führen defekte DNA-Reparaturmechanismen zur Akkumulation von Mutationen, welche als Neoantigene eine starke Immunreaktion auslösen (8). MSI-CRC haben oft weit über 100 Punktmutationen pro Millionen Basenpaare, im Durchschnitt mehr als doppelt so viele wie die häufigeren mikrosatellitenstabilen (MSS)-Tumoren (9). In der Praxis wird MSI direkt über eine genetische Untersuchung mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen. Eine häufig genutzte Alternative stellt die Immunhistochemie dar, mithilfe derer indirekt über den Ausfall eines von 4 DNA-Reparatur-Enzymen auf das Vorliegen von MSI geschlossen werden kann. Zuletzt kann MSI auch über Next Generation Sequencing (NGS)-Verfahren festgestellt werden. Diese sind zwar nicht in aktuellen Leit-linienempfehlungen abgebildet, werden aber dennoch gelegentlich bei kommerziellen Anbietern angefordert oder im Rahmen von Studien durchgeführt.

MSS-CRC, mit ca. 85-90% die häufigste Form des CRC, sprechen generell nicht auf CIs an. Dies wurde für die beiden zugelassenen Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (5, 10) und Nivolumab (5, 11) sowie für den Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (5, 11) in großen Studien gezeigt. Hoffnungen, durch das Hinzufügen anderer Substanzen wie des MEK-Inhibitors Cobimetinib oder des Multi-Kinase-Inhibitors Regorafenib einer Hemmung der PD-1/PD-L1-Interaktion zum Erfolg zu verhelfen, wurden 2019 durch die IMblaze370-Studie zunichte gemacht (12). Auch 2019 gibt es somit keine rationale Basis, MSS-CRC-Patienten mit CIs zu behandeln.
 
Dass hingegen MSI-CRC mit einer Ansprechrate von bis zu 40% sehr gut auf Anti-PD-1-Monotherapie ansprechen, ist nunmehr seit etwa 5 Jahren bekannt (8). Auch 2019 haben weitere Studien den Stellenwert von Anti-PD-1/PD-L1-Therapien in dieser Subgruppe untermauert: So zeigte z.B. die Phase-II-Studie Keynote-164 mit einer Pembrolizumab-Monotherapie eine Ansprechrate von 33% beim hochgradigen, d.h. MSI-H CRC (13). Ähnliche Ergebnisse zeigte die CheckMate 142-Studie, aus welcher 2019 aktualisierte Daten veröffentlicht wurden (14). Dabei wurden 119 Patienten mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt, mit einer Ansprechrate von 55%. Verglichen damit sprachen nur 31% der Patienten im Arm der Nivolumab-Monotherapie an (5, 15). Trotz dieser Daten gibt es weiterhin keine Zulassung von CIs bei MSI-CRC durch die europäische Zulassungsbehörde EMA. In den USA sind bei dieser Erkrankung sowohl Pembrolizumab als auch Nivolumab bereits seit 2017, die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab seit 2018 zugelassen (16).
 
Angesichts dieser Daten stellt sich im klinischen Alltag die Frage, wie MSI-CRC-Patienten frühzeitig und flächendeckend identifiziert werden können. Junges Patientenalter, rechtsseitige Tumoren oder bestimmte histologische Merkmale sollten neben Vorliegen der klinischen Bethesda-Kriterien als „Red Flags” für das mögliche Vorliegen von MSI gesehen werden. Ein universelles Screening aller Kolonkarzinome auf MSI wird in den britischen NICE-Leitlinien empfohlen (17), nicht jedoch von den deutschen Leitlinien (18). Gründe hierfür liegen sowohl in den Kosten der MSI-Testung als auch an dem dafür benötigten Tumormaterial. Kürzlich konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass mittels maschinellen Lernens ein Screening auf MSI auch aus Routine-Histologie möglich ist (19), was seither durch zwei andere Gruppen bestätigt wurde (20, 21). Auch andere Ansätze, z.B. zum nicht-invasiven Screening auf MSI könnten in den nächsten Jahren Praxistauglichkeit erlangen (22). Nicht nur bei neuen, auch bei althergebrachten Biomarkern ist jedoch eine kritische Überprüfung der Testergebnisse angezeigt. So konnte eine kürzlich publizierte Studie zeigen, dass der häufigste Grund für fehlendes Ansprechen von MSI-CRC auf Immuntherapie in einer falsch-positiven MSI-Diagnose lag (23).
 
Gibt es andere seltene Patientengruppen, die ähnlich gut wie MSI-CRC auf CIs ansprechen? Hinweise hierauf ergeben sich aus der Beobachtung, dass in NGS-Untersuchungen gelegentlich MSS-CRC-Patienten mit hoher Mutationslast identifiziert werden. Ein Teil der Patienten – typischerweise unter 1% – weist sogar trotz MSS-Status einen „ultra-hypermutierten” Phänotyp auf. Zugrunde liegen oft Mutationen in den DNA-Polymerasen delta und epsilon (POLD/POLE) und es liegt nahe, dass solche Patienten gut auf Immuntherapie ansprechen (24), auch wenn in dieser Situation große klinische Studien fehlen.
 
 

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