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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. September 2009 Immuntherapie als Hoffnungsträger im Kampf gegen Krebs

Teil 1: Adoptiver Zelltransfer und neue Antiköper-basierte Immuntherapien

Hauke Winter 1, Natasja K. van den Engel 1, Nina Schupp 1, Rudolf Hatz 1, Karl-Walter Jauch 1, Bernard A. Fox 2, Jeffrey S. Weber 3, Dominik Rüttinger 1,4; 1 Chirurgische Klinik und Poliklinik, Labor für Klinische und Experimentelle Tumorimmunologie, Campus Grosshadern, Ludwig-Maximilians-Universität München; 2 Laboratory of Molecular and Tumor Immunology, Robert W. Franz Cancer Research Center, Earle A. Chiles Research Institute, Providence Portland Medical Center, Portland, Oregon, USA; 3 Department of Cutaneous Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida, USA; 4 Micromet AG, München. „Immuntherapie“ ist definiert als die gezielte, therapeutische Einflussnahme auf das Immunsystem des Patienten. Immuntherapeutische Ansätze spielen heute sowohl in der Transplantationsmedizin als auch in der Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eine zentrale Rolle. Die Serie der “Tegernsee Meetings” (www.tegernsee-conference.de) hat es sich zum Ziel gesetzt, das Zusammenwirken von präklinischer und klinischer Forschung im Bereich der Immuntherapie von Krebserkrankungen zu verbessern. Die frühe klinische Anwendung innovativer Forschungsansätze („Translationale Forschung“) bildet dabei den Schwerpunkt. Unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der US-amerikanischen Chiles Foundation fand die diesjährige Tagung vom 2. bis 4. Juli in Feldafing bei München statt. Im ersten Teil des Symposiumsberichts stellen wir die Highlights zu den Themen „Adoptiver Zelltransfer“ und „Neue Antiköper-basierte Immuntherapien“ vor.
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Adoptiver Zelltransfer

Als adoptive zelluläre Immuntherapie bezeichnet man allgemein die Übertragung von immunkompetenten Effektorzellen. Ein neuerer Ansatz der adoptiven Immuntherapie besteht darin, T-Zellen vor der (Re)-Infusion durch einen rekombinanten T-Zell-Rezeptor Spezifität für ein Tumor assoziiertes Antigen zu verleihen. R.A. Morgan (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland) berichtete über eine klinische Studie mit 36 Patienten mit malignem Melanom (MM), denen autologe Lymphozyten transfundiert wurden, die derartig verändert waren, dass sie bestimmte MM-spezifische T-Zellrezeptoren exprimierten. Bei 30% der Patienten zeigte sich ein objektivierbares Ansprechen. Die übertragenen T-Zellen waren bei allen Patienten auch einen Monat nach dem Transfer im peripheren Blut nachweisbar. Allerdings litten die Patienten auch unter (Autoimmun-) Reaktionen gegen normale Melanozyten in der Haut, den Augen und Ohren.


Kommentar

Der adoptive Transfer von autologen Tumor-infiltrierenden Lymphozyten ist heute die wirksamste Behandlung beim metastasierten Malignen Melanom mit objektivierbaren Ansprechraten bis zu 50%, zumindest innerhalb meist hoch selektionierter Patientengruppen [1]. Fügt man zur ohnehin notwendigen chemotherapeutischen Vorbehandlung eine Ganzkörperbestrahlung hinzu, erhöht sich die Ansprechrate auf bis zu 72% in Abhängigkeit von der Strahlendosis [2]. Trotz dieser beeindruckenden klinischen Resultate konnte dieses Konzept bislang nicht ohne weiteres auf epitheliale Tumore übertragen werden. Die größte Herausforderung bleibt wohl derzeit der immense Material- und Personalaufwand dieser Behandlungsmethode. Dennoch gelang mit den o.g. Studien der grundsätzliche Nachweis, dass spezifische T-Zellen in der Lage sind, auch bei bereits metastasierten und vielfach vorbehandelten Tumoren eine signifikante und klinisch relevante Regression zu bewirken.


Neue Antikörper-basierte Immuntherapien

OX40 (CD134) gehört zur TNF-Rezeptoren-Familie und vermittelt u.a. ein co-stimulatorisches Signal auf T-Zellen. A. Weinberg (Earle A. Chiles Research Institute, Portland, Oregon) et al. konnten OX40 auf Tumor-infiltrierenden T-Zellen in verschiedenen soliden Tumoren nachweisen. Die Arbeitsgruppe figurierte einen agonistischen anti-OX40-Antikörper, der sich derzeit in der frühen Phase der klinischen Erprobung befindet. Im Rahmen einer Phase-I-Monotherapie Studie zeigten sich bei 4/20 Patienten Tumore größenregredient bei insgesamt guter Verträglichkeit. Die Behandlung mit dem Antikörper bewirkte interessanterweise eine Dosis-abhängige Proliferation von CD4- und CD8-positiven Zellen. C. Itin (Micromet Inc., Bethesda, Maryland) stellte neue Ergebnisse der Behandlung mit sogenannten BiTE®-Antikörpern (bispecific T cell engager) vor. Während konventionelle monoklonale Antikörper nur Immunzellen mit Fc-gamma-Rezeptoren binden können, gelingt es mit dem CD3-spezifischen Arm der BiTE®-Antikörper direkt, T-Zellen zu binden und zu aktivieren. Zwei BiTE Antikörper (CD19/CD3 und EpCAM/CD3) befinden sich derzeit in klinischer Erprobung. Ein weiterer bispezifischer Antikörper ist Catumaxumab, der allerdings eine intakte Fc-Region besitzt. Diane Seimetz (Fresenius Biotech, München) beschrieb den Entwicklungsweg von Catumaxumab aus der Präklinik bis hin zur Marktzulassung. Die Europäische Kommission hat das Molekül im April 2009 für die intraperitoneale Behandlung des malignen Aszites zugelassen.


Kommentar

Monoklonale Antikörper sind heute auch bei der Behandlung solider Tumore nicht mehr wegzudenken [3-5]. Allerdings profitieren heute immer noch nur bestimmte Patienten-Subgruppen. Innovative Antikörper-basierte Strategien wie Immunkonjugate oder Immuntoxine (z.B. Tositumomab, Gemtuzumab) könnten dies ändern. Auch die Modifikation der Antikörper-Struktur wie im Falle des bispezifischen Antikörpers Blinatumumab, der objektivierbare Ansprechraten bis zu 100% bei Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten zeigte, könnte ein vielversprechender Ansatz sein [6]. Dennoch verbleiben für Antikörper-basierte Immuntherapien etliche Hürden wie die relative Größe der Moleküle und die Abhängigkeit von Oberflächen-exprimierten Zielantigenen.


Ausblick

Die entscheidenden Vorteile der immunologischen Tumor-therapie im Vergleich zu konventionellen Behandlungsmethoden liegen in der – zumindest theoretisch – höheren Tumorspezifität bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen. Antikörper-basierte Strategien sind dabei längst Teil der täglichen klinischen Routine geworden, neue Moleküle wie Immunkonjungate, Immun-Toxine und Antikörper-Fragmente werden folgen.

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Teil 2 des Symposiumsberichts erscheint in der nächsten Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE (7/09) und stellt erste Ergebnisse zur Manipulation des Tumorenvironments sowie aktuelle Studien zur Therapeutischen Impfung vor.


Literatur:
1. Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. J Clin Oncol 2005;23:2346-2357.
2. Dudley ME, Yang JC, Sherry R et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol 2008;26:5233-5239.
3. Peeters M, Price T, Van Laethem JL. Anti-epidermal growth factor receptor monotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer: where are we today? Oncologist 2009;14:29-39.
4. Wheatly-Price P, Shepherd FA. Targeting angiogenesis in the treatment of lung cancer. J Thorac Oncol 2008;3:1173-1184.
5. Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist 2009;14:320-368.
6. Bargou R, Leo E, Zugmaier G et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science 2008;321:974-977.

Quelle:


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