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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. September 2014 Immunonkologische Therapie des malignen Melanoms: Von der klinischen Studie zur klinischen Praxis

24. Fortbildungswoche für Praktische Dermatologie und Venerologie, München, 19.-25.7.14

MDX010-20 steht für die Schlüsselstudie, die zur Zulassung des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab (Yervoy®) zur Therapie von vorbehandelten erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem malignen Melanom führte (1). Seit Oktober 2013 ist Ipilimumab auch zur Erstlinientherapie zugelassen. Einen Grund für den frühen Einsatz von Ipilimumab sieht Prof. Carola Berking, München, in der Chance für ein Langzeitüberleben, sowohl bei BRAF-Wildtyp als auch bei BRAF-mutierten Patienten.

Die Zulassungserweiterung zur Erstlinientherapie erfolgte anhand der Daten aus zwei retrospektiven Phase-IV-Studien mit therapienaiven Patienten sowie anhand gepoolter Daten von Phase-II- und Phase-III-Studien mit chemotherapienaiven Patienten (2, 3). Ipilimumab wird als 1,5-stündige Infusion insgesamt 4 Mal im Abstand von 3 Wochen an das Körpergewicht angepasst appliziert. Es handelt sich also um ein relativ einfaches Therapieschema, sagte Berking. Aufgrund des verzögerten Wirkeintritts ist ein entscheidendes Kriterium für den Einsatz von Ipilimumab eine Lebenserwartung der Patienten von mehr als 3 Monaten. Auch ist dann die Wahrscheinlichkeit höher, dass die Patienten alle 4 Injektionen erhalten, was wiederum mit einem besseren Behandlungsergebnis einhergeht. BRAF-Inhibitoren wirken auch noch effektiv und schnell bei einem späteren Einsatz, erklärte Berking. In der S3-Leitlinie Melanom (Januar 2013) wird Ipilimumab bei niedriger Tumorlast und langsamer Progression, unabhängig vom Mutationsstatus empfohlen.

Nach ersten Ergebnissen ist die Ansprechrate in der Erstlinientherapie besser als in der Zweitlinientherapie, berichtete Dr. Jessica Hassel, Heidelberg. Dabei korreliert das Ansprechen in der Erstlinientherapie mit dem LDH- und CRP-Anstieg bzw. Abfall nach 2 Zyklen Ipilimumab. Ein möglicher Biomarker für ein Ansprechen auf Ipilimumab ist der Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen FoxP3 (Forkhead-Box-Protein P3). Wie Prof. Kai Martin Thomas, Göttingen, berichtete, korrelieren hohe Ausgangswerte mit einem positiven Ansprechen auf Ipilimumab (4).
Mit der Kombination aus dem CLTA4-Antikörper Ipilimumab und dem PD-1-Blocker Nivolumab konnte in einer auf dem ASCO präsentierten Studie (5) ein 1-Jahres-Gesamtüberleben von 94% und ein 2-Jahres-Gesamtüberleben von 88% erzielt werden. "Dies sind neue Zahlen, mit denen in Zukunft gehandelt wird", so Berking.

Auch in der adjuvanten Therapie konnte in der Studie EORTC 18071 (6) das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom Stadium III und einem erhöhtem Risiko signifikant verlängert werden. Allerdings war die Therapie bei einer Dosis von 10 mg/kg mit einer erhöhten Toxizität verbunden.

 

Abb. 1: Zeitlicher Verlauf des Auftretens von Nebenwirkungen.
 

Das Auftreten von Nebenwirkungen unter Ipilimumab unterliegt verschiedenen Zeitverläufen (Abb. 1). Wichtig ist es, sie zu erkennen und entsprechend schnell zu handeln. Exanthem und Juckreiz treten meist zuerst auf, erreichen ihren Peak nach etwa 6 Wochen Therapie und klingen wieder ab. Eine häufige Nebenwirkung ist die Colitis, die etwas später einsetzt und ebenfalls regredient ist. Eine Hypophysitis, deren Symptome Dr. Julia Tietze, LMU München, als sehr vielfältig beschrieb, tritt zeitverzögert auf. Es handelt sich um keine seltene Komplikation. Sie ist meist chronisch, jedoch gut therapierbar und kein Grund, eine Therapie mit Ipilimumab nicht durchzuführen, so das Fazit von Tietze.

as

BMS-Satellitensymposium "Immunonkologische Therapie des malignen Melanoms - von der klinischen Studie zur klinischen Praxis: eine Podiumsdiskussion". München, 21.07.2014


Literaturhinweise:
(1) Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010; 363:711-23.
(2) Margolin K, Wong SL, Penrod JR et al. Eur J Cancer 2013; 49(2):P488.
(3) Patt D, Wong SL, Juday T et al. Eur J Cancer 2013; 49(2):P497.
(4) Hamid O et al. Journal of translational Medicine 2011; Vol 9.
(5) ASCO 2014; Abstract LBA9003.
(6) ASCO 2014; Abstract LBA9008.


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