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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Dezember 2016 Immunonkologie: Melanom-Patienten profitieren langfristig von der IO-Kombinationstherapie

In der Erstlinientherapie des metastasierten malignen Melanoms hat sich die Immunonkologie (IO) als Standard etabliert. Die Kombination des PD-1-Inhibitors Nivolumab mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab erwies sich in den Studien CheckMate -069 und CheckMate -067 als wirksamer im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie. Eine neue Auswertung gepoolter Daten, die Dr. James Larkin, The Royal Marsden Hospital London, aktuell beim SMR in Boston präsentierte, bestätigen die breite Wirksamkeit der IO-Kombination sowohl bei Patienten mit einem normalen LDH-Spiegel, als auch bei Patienten mit einem erhöhtem LDH-Spiegel.
Der Serum-Lactat-Dehydrogenase (LDH)-Spiegel ist als prognostischer Faktor bei der Behandlung des metastasierten Melanoms bekannt. Um eine Aussage zum Therapieerfolg der IO-Kombination in Abhängigkeit zum LDH-Spiegel treffen zu können, wurden die Daten der Studien CheckMate -066, -067 und -069 in einer gepoolten Analyse daraufhin untersucht (1).


Langanhaltende Remissionen unter IO-Kombi Nivolumab plus Ipilimumab

Die dreiarmige Phase-III-Studie CheckMate -067 verglich die IO-Kombination Nivolumab plus Ipilimumab sowie die Nivolumab-Monotherapie gegenüber einer Ipilimumab-Monotherapie (2, 3). Unter der IO-Kombination wurde ein bisher für die Immunonkologie unerreichtes Ansprechen von 58% gesehen. Die Ansprechrate von Nivolumab lag bei 44%, die von Ipilimumab betrug 19%. Die 1-Jahres-PFS-Rate der IO-Kombination betrug 49% und die 18-Monats-PFS-Rate 46%.*

Die Phase-II-Studie CheckMate -069 zeigte ebenfalls die Überlegenheit von Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber der Ipilimumab-Monotherapie (4). Mit einer 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 64% unter der IO-Kombination versus 54% unter Ipilimumab (HR=0,74) konnte zum ersten Mal ein langfristiger OS Vorteil von über 60% gezeigt werden (5).

In der CheckMate -066-Studie wurde die Überlegenheit von Nivolumab gegenüber Dacarbazin nachgewiesen (6).


PFS-Vorteil unter IO-Kombi bei normaler und erhöhter LDH

Insgesamt wurden in die gepoolte Analyse der drei Studien 1.270 Therapie-naive Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingeschlossen. 815 Patienten hatten normale LDH-Spiegel (≤ ULN), 455 Patienten erhöhtes LDH (> ULN) und 132 Patienten ein mehr als zweifach erhöhtes LDH (> 2x ULN). Die Ansprechrate war am höchsten bei Patienten mit normaler LDH: 65% der Patienten sprachen auf die IO-Kombination an, 51% auf Nivolumab- und 23% auf Ipilimumab. War das LDH erhöht, so sprachen 45%, 31% bzw. 10% der Patienten an. Der Therapievorteil für die IO-Kombination zeigte sich auch beim PFS unabhängig vom LDH-Spiegel. Bei Patienten mit normaler LDH lag die PFS-Rate unter Nivolumab plus Ipilimumab nach 18 Monaten bei 54%. Bei der Nivolumab-Monotherapie betrug es 47% und unter Ipilimumab 17%. Bei Patienten mit erhöhter LDH lag die PFS-Rate nach 18 Monaten unter der Kombination bei 35%, bei der Nivolumab-Monotherapie bei 28% und unter Ipilimumab bei 6%. Patienten mit BRAF-Mutation und erhöhter LDH profitierten ebenfalls deutlich besser von der Kombinationstherapie als von den Monotherapien mit Nivolumab oder Ipilimumab, was sich in einer PFS-Risikoreduktion von 70% und 60% (HR=0,30 bzw. 0,40) ausdrückt.Die IO-Kombination erfordert ein engmaschiges Patientenmanagement, um Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und konsequent zu behandeln. Patienten mit erhöhter LDH waren insgesamt in einem schlechteren Allgemeinzustand als Patienten mit einem normalen LDH-Wert. Nebenwirkungen traten laut der Untersuchung von Larkin und Kollegen bei erhöhter LDH allerdings nicht häufiger auf als bei Patienten mit normaler LDH.

Müssen Patienten die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen, haben sie laut einer gepoolten Auswertung der CheckMate -067 und -069, die Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Universitätsklinikum Essen, beim EADO in Wien präsentierte, eine ähnliche hohe Wahrscheinlichkeit zu profitieren, wie Patienten, die die Therapie nicht abbrechen mussten (7).


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb


Fachinformation Nivolumab (Opdivo®), Stand: Mai 2016

* Nivolumab (Opdivo®) ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des PFS gezeigt.

Dr. Ine Schmale, Westerburg

Literatur:

(1) Larkin J et al. Vortrag beim SMR 2016.
(2) Larkin J et al. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.
(3) Wolchok JD et al. ASCO 2016; Abstr. #9505.
(4) Postow MA et al. N Engl J Med 2015; 372: 2006-17.
(5) Postow MA et al. AACR 2016; Abstr. #CT002.
(6) Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372: 320-30.
(7) Schadendorf D et al. EADO 2016; Abstr. #SY12-4.


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