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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Juni 2019 Immunaktivierender Antikörper in der Zweitlinie: Alter und Komorbiditäten – Keine K.O.-Kriterien für die Myelom-Therapie mit Elotuzumab

Dank innovativer Behandlungen haben Patienten mit Multiplem Myelom (MM) heute eine deutlich bessere Prognose als noch vor wenigen Jahren. Dennoch entwickelt die Mehrheit Rezidive (1), sodass der Auswahl einer ebenso effektiven wie gut verträglichen Therapie gerade auch in der Zweitlinie enorme Bedeutung zukommt. Dabei spielt der Allgemeinzustand der Erkrankten eine zentrale Rolle: Die meisten sind über 70 Jahre alt und weisen Ko-morbiditäten auf, insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen (1). Eine Behandlung mit Elotuzumab (Empliciti®) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason kann in solchen Fällen punkten: Sie erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht (2-4).
Das mediane Gesamtüberleben (mOS) schwankt beim MM zwischen lediglich 2 Jahren (oder darunter) für Patienten mit hohem Risiko und mittlerweile immerhin schon mehr als 10 Jahren für jene mit niedrigem (5). Einen sehr limitierenden Faktor stellt in dieser Hinsicht das i.d.R. hohe Alter der Patienten dar. Die meisten sind bereits bei der Erstdiagnose über 70 Jahre alt (1), was Komorbiditäten per se begünstigt. Zu den häufigsten gehören kardiovaskuläre Erkrankungen, ohnehin Todesursache Nummer 1 in der westlichen Welt (1). Daneben vermittelt das MM selbst oft Herz-Kreislauf-Komplikationen (1, 6). Ebenso können bestimmte Behandlungen zu entsprechenden Problemen führen, v.a. solche mit Anthrazyklinen und Alkylanzien, aber auch mit Kortikosteroiden, Immunmodulatoren oder Proteasom-Inhibitoren (6). Unter den bislang zugelassenen Proteasom-Inhibitoren etwa weist Carfilzomib die derzeit höchste Kardiotoxizität auf (1).
 

Herz-Kreislauf-Risiken bei der Therapiewahl im Blick behalten

Dem individuellen Allgemeinzustand der Patienten kommt damit hinsichtlich der Therapiewahl größte Bedeutung zu. Eine Kombinationstherapie mit dem immunaktivierenden Antikörper Elotuzumab erhöht das kardiovaskuläre Risiko nicht (3) und eröffnet damit einem breiten Patientenspektrum die Chance auf eine ebenso effektive wie sehr gut verträgliche Behandlung. Deren langanhaltende Wirksamkeit wurde im 5-Jahres-Update eindrucksvoll bestätigt (7, 8).
 

Längste Nachbeobachtungszeit für einen monoklonalen Antikörper

Die Behandlung des MM mit der noch jungen, aber bereits als leitlinienkonforme Standardtherapie etablierten Kombination aus Elotuzumab + Lenalidomid und Dexamethason (ELd) ist seit Mai 2016 zugelassen (1) – als erster monoklonaler Antikörper zur Behandlung des MM bei Erwachsenen, die mind. eine vorangegangene Therapie erhalten haben (3). Für die ELd-Triplette mit dem immunonkologischen Wirkansatz liegt im Rahmen der Studie ELOQUENT-2 inzwischen ein Follow-up über 5 Jahre vor. Dies ist die längste Nachbeobachtungszeit für einen monoklonalen Antikörper bezüglich des rezidivierten MM überhaupt (7, 8).
 

Keine erhöhte Inzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse

In der Phase-III-Studie ELOQUENT-2 wurden 646 Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem MM bis zum Progress oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen behandelt (2). Die Teilnehmer erhielten ELd (n=321) oder Lenalidomid und Dexamethason allein (Ld; n=325) (2). Primäre Studienendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die Gesamtansprechrate (ORR). Gut die Hälfte der Patienten befand sich beim Einschluss in die Untersuchung bereits in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium (ISS II oder III) (2). Dennoch zeigte ELd hinsichtlich des PFS eine lang anhaltende Wirksamkeit in allen präspezifizierten Subgruppen (u.a. zytogenetisches Hochrisikoprofil, Alter der Erkrankten oder Refraktarität auf die Vortherapie) (7, 8). Wie schon in vorangegangenen Analysen ergab sich insbesondere keine erhöhte Inzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse, sodass auch Patienten mit Herz-Kreislauf-bedingter Komorbidität von ELd profitieren können (2-4, 7, 8). Zudem lässt sich der Wirkstoff selbst bei über 65-Jährigen in der allgemein üblichen Dosis applizieren (3).
 

Reduktion des Progressionsrisikos um etwa 30%

Elotuzumab erwies sich in der Zulassungsstudie als gut verträglich, seine Gabe zusätzlich zu Lenalidomid und Dexamethason führte insgesamt zu einem nur geringen Anstieg an unerwünschten Ereignissen. Auch bei längerer Anwendung konnte keine kumulative Toxizität beobachtet werden (7, 8).

Bereits in der ersten Interimsauswertung nach median 24,5 Monaten überzeugte die ELd-Kombination durch eine signifikante Verlängerung des PFS – verglichen mit den Werten einer Therapie mit Ld allein (2). Patienten unter ELd wiesen ein PFS von 19,4 Monaten auf (vs. 14,9 Monaten unter Ld). Das entsprach einer Reduktion ihres Progressionsrisikos um 30% (HR=0,70; 59%-KI: 0,57-0,85; p<0,001). Dieser Vorteil blieb lange nahezu unverändert erhalten: In der 5-Jahres-Analyse profitierten die Patienten weiterhin von einer 27%igen Reduktion ihres Progressionsrisikos gegenüber Ld (HR=0,73; 95%-KI: 0,60-0,87; p=0,0007) (Abb. 1) (7, 8).

Auch beim mOS zeichnete sich früh ein positiver Trend zugunsten von ELd ab (9). Dieser hielt bis zur Auswertung nach 4 Jahren, der letzten vor der finalen OS-Analyse, weiter an. Nach 4 Jahren lebten noch 50% der Patienten aus dem ELd-Arm und 43% im Ld-Arm (9). Der Median für das OS lag unter ELd bei 48,3 Monaten bzw. 39,6 Monaten unter Ld. Das Sterberisiko verringerte sich somit für mit ELd behandelte Patienten um 22% (HR=0,78; 95%-KI: 0,63-0,96) (9).
 
Abb. 1: Studie ELOQUENT-2: Nach 5 Jahren weiterhin anhaltender PFS-Vorteil unter ELd (vs. Ld) (mod. nach (7)).
Studie ELOQUENT-2

 
 
Real-world-Daten belegen längeren Nutzen nach Daratumumab

Die Erfahrung zeigt, dass Patienten in einem Real-world-Setting meist älter sind und häufiger Komorbiditäten aufweisen als Studienpatienten (10). Daher kommt der internationalen, prospektiven sowie nicht interventionellen Studie PREAMBLE besondere Bedeutung zu. Sie zeigt ebenfalls Vorteile für Elotuzumab gegenüber anderen Therapieoptionen (11). Sie basiert auf Registerdaten und Analysen aus der Datenbank McKesson Electronic Medical Record (EMR). Unter anderem wurde untersucht, welche Therapien Patienten im klinischen Alltag nach dem Versagen einer Daratumumab-basierten Behandlung erhalten (11). Im Beobachtungszeitraum von 3 Jahren beendeten 354 Patienten ihre Daratumumab-Therapie und bekamen eine Folgebehandlung. Einem Elotuzumab-basierten Regime unterzogen sich 76 von ihnen (21%) – entweder als sofortige Anschlusstherapie oder in einer späteren Linie (11). Patienten, die nachfolgend mit Elotuzumab behandelt wurden, erhielten den Antikörper in der Mehrzahl (83%) in Kombination mit Lenalidomid. Aber auch weitere Kombinationen, die in Deutschland bislang nicht zugelassen sind, wurden eingesetzt (11). Es zeigte sich, dass Patienten zu jedem Zeitpunkt, also auch in direkter Folge nach Daratumumab, am längsten auf einer Elotuzumab-basierten Therapie waren (11). Mit 151 Tagen wurden die Elotuzumab-Kombinationen einen guten Monat länger angewandt als Kombinationen aus Proteasom-Inhibitoren mit Immunmodulatoren – sowie sogar mehr als 3 Monate länger als Chemotherapie-Regimes (11).
 

Studie ELOQUENT-3: -Elotuzumab + Pomalidomid und Dexamethason

In der noch laufenden Phase-II-Studie ELOQUENT-3 wird Elotuzumab in Kombination mit einem weiteren Immunmodulator untersucht. Die stark vorbehandelten Patienten (n=117) erhalten zu gleichen Teilen randomisiert entweder Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (EPd) oder Pomalidomid + Dexamethason (Pd) (12). Das MM der in die Studie aufgenommenen Patienten ist entweder refraktär, oder rezidiviert und refraktär gegenüber Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (12). Den primären Endpunkt der Studie stellt das durch den Prüfarzt festgestellte PFS dar. Sekundäre Endpunkte sind die ORR und das OS (12). Explorativ werden zudem Daten zur Lebensqualität der Patienten analysiert, sie bewerteten anhand von Fragebögen subjektiv ihre krankheitsbedingten Beschwerden und deren Auswirkungen auf ihren Alltag (13).
 

Fazit

Die Kombination ELd stellt beim MM ab der Zweitlinie eine wichtige Therapieoption dar, die auch bei kardiovaskulären Vorerkrankungen eingesetzt werden kann. Zudem zeigt sie über 5 Jahre anhaltende Vorteile für die Patienten.

 
Mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
 
 
Hier können Sie 3 Fälle zum Einsatz von Elotuzumab bei kardiovaskulär vorbelasteten Patienten nachlesen.

Sie erhielten die Kombination ELd jeweils als Zweitlinientherapie, auf die sie ansprachen und die sie gut vertrugen.
https://lp.thieme.de/emag/CP/Case_Report_Empliciti_2018/

Elke Brigitte Thäsler

Literatur:

(1) Bringhen S et al. Haematologica 2018;103: 1422-32.
(2) Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373:621-31.
(3) Fachinformation Empliciti®. Stand: Februar 2019.
(4) Li W et al. JAMA Oncol 2017;3:980.
(5) Chng WJ et al. Leukemia 2014;28:269-77.
(6) Kistler KD et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17:89-96.e3.
(7) Lonial S et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl): 8040.
(8) Weisel K et al. HemaSphere 2018;2(S1): 590.PS1298.
(9) Dimopoulos MA et al. Cancer 2018; 124:4032-43.
(10) Plummer C et al. Blood Cancer J 2019;9:26.
(11) Vij R et al. Blood 2018;132(Suppl 1):3284.
(12) Dimopoulos MA et al. N Engl J Med 2018;379:1811-22.
(13) Weisel K et al. Blood 2018;132(Suppl 1): 2288.


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