Mittwoch, 14. November 2018
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren
Kasuistiken
Studien


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
Fachinformation
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
30. Oktober 2017

Immun-Checkpoint-Blockade – neues Potenzial für gastrointestinale Tumoren?

Seit der erstmaligen Zulassung von Ipilimumab beim fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten) malignen Melanom im Jahr 2011 hat das Therapiekonzept der Immun-Checkpoint-Blockade weitere Indikationsfelder der Onkologie erobert. Mit dem wachsenden Erkenntnisgewinn zu immunbiologisch relevanten Aspekten des Tumorwachstums sowie der klinischen Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren stellt sich auch im Bereich der gastrointestinalen Onkologie die Frage, welche Patienten von der neuen Entwicklung profitieren könnten.
Das Prinzip der immunonkologischen Therapie wurde im Jahr 2013 von den Herausgebern von „Science“ als Durchbruchinnovation des Jahres und als neuer Wendepunkt für die Krebstherapie bezeichnet (1). Klinisch war der Durchbruch für den immunonkologischen Therapieansatz zuvor mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy®) erfolgt, als es nach vielen Dekaden erstmals gelang, über eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie (MDX010-20) einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil für den Immun-Checkpoint-Inhibitor gegenüber der Vergleichstherapie gp 100 (Glykoprotein 100) bei Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom nachzuweisen (2). Ipilimumab wurde als erster Immun-Checkpoint-Inhibitor für erwachsene Patienten mit einem fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten) Melanom zugelassen (3). Immun-Checkpoint-Inhibitoren zielen auf die wechselseitige Beziehung zwischen Tumor und Immunsystem ab: Denn bei einer funktionierenden Tumorabwehr können Antigen-präsentierende Zellen wie z.B. dendritische Zellen die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen im Lymphknoten auslösen, welche zum Tumor migrieren und ihn angreifen. Haben sich Tumorzellen allerdings im Laufe ihrer frühen subklinischen Entwicklung an das Immunsystem angepasst und gelernt, wie sie sich der Immunüberwachung entziehen können, kann sich das Gleichgewicht zugunsten immunresistenter Tumorzellen verschieben: Der Tumor beginnt, unkontrolliert zu wachsen und sich klinisch zu manifestieren (4). Auf dem Weg dahin können Tumorzellen sogar immunregulative Immun-Checkpoint-Mechanismen zweckentfremden, indem sie beispielsweise inhibitorische Immun-Checkpoint-Liganden wie PD-L1 und PD-L2 exprimieren (5): Normalerweise dienen physiologische Immun-Checkpoint-Mechanismen dazu, die Selbst-Toleranz zu erhalten und das körpereigene Gewebe vor überschießenden Immunreaktionen zu bewahren. Um eine Wiederherstellung bzw. Potenzierung der T-Zellreaktionen einschließlich Tumorabwehrreaktion zu begünstigen, verhindern PD-1-Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Opdivo®) die Interaktion zwischen dem Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 (6).


Chance für langanhaltende Tumorkontrolle

Als eigentliche Besonderheit der Immun-Checkpoint-Blockade sollte sich der Erhalt einer langfristigen Tumorkontrolle herausstellen: Beim Melanom gehörte in der bislang größten gepoolten Analyse (n=1.861) etwa jeder 5. Patient, der mit dem CTLA-4-Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab behandelt wurde, zum Kollektiv der Langzeitüberlebenden. Dabei zeichnete sich in der Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach 3 Jahren ein Plateau ab – bei einem Follow-up von bis zu 10 Jahren (7). Auch mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab gibt es inzwischen Langzeitdaten beim fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten) Melanom. In der randomisierten Phase-III-Studie vs. Dacarbazin betrug die Rate des 2-Jahres-Gesamtüberlebens 57,7% unter Nivolumab vs. 26,7% unter Dacarbazin (8).

Heute können nicht nur Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom von der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren: Allein die Monotherapie mit Nivolumab ist mittlerweile beim Erwachsenen bei 6 verschiedenen Tumorentitäten im fortgeschrittenen Stadium zugelassen (6).


Indikationsübergreifendes Wirkprinzip

Die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade beschränkt sich dabei nicht auf traditionell „immunogene“ Tumoren wie das Melanom oder das Nierenzellkarzinom: So ist Nivolumab u.a. auch beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach vorheriger Chemotherapie indiziert – einem Tumor, der traditionell als „nicht-immunogen“ galt. Ebenfalls für einen immunonkologischen Therapieansatz könnten selektierte gastrointestinale Tumoren im fortgeschrittenen Stadium in Frage kommen. Dabei galten kolorektale Karzinome (CRC) zunächst als eher weniger „immunogene“ Tumoren, zumal bei unselektierten CRC-Patienten vergleichsweise niedrige Ansprechraten auf eine Immun-Checkpoint-Blockade beobachtet wurden (9). Bei einer Subgruppe der Patienten mit CRC lässt sich der Tumor jedoch einem molekularen Subtyp zuordnen, der durch defekte DNA-Mismatch-Reparaturproteine (Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)) oder eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) gekennzeichnet ist. Eine MSI-H lässt sich schätzungsweise bei 15% der frühen sporadischen CRC sowie etwa 5% der metastasierten CRC nachweisen (10, 11). Tumoren mit MSI-H sind mit einer besonders hohen Mutationslast assoziiert: Diese kann mit einer höheren tumorspezifischen Neoantigenlast, der Zunahme von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) und der Überexprimierung von PD-1 und PD-L1 einhergehen (12, 13), was das Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Blockade möglicherweise begünstigt.


Studien bei GI-Tumoren

Im Rahmen der laufenden, offenen Phase-II-Studie CheckMate-142 wird neben anderen Endpunkten auch das Ansprechen und die Sicherheit von Nivolumab bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem oder metastasiertem CRC mit dMMR/MSI-H evaluiert (Abb. 1). Die Patienten waren zuvor während oder nach mindestens einer Therapielinie progredient geworden bzw. hatten die Vortherapie, bestehend aus einem Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan, nicht vertragen.
 
Abb. 1: Studiendesign der CheckMate-142 (mod. nach (17)).
Abb. 1: Studiendesign der CheckMate-142 (mod. nach (17)).


Beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (HCC) finden sich ebenfalls präklinische Anzeichen für die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade: Häufig entsteht das HCC auf dem Boden einer chronischen Entzündung (virale Hepatitiden, metabolische Störungen), welche die T-Zell-Erschöpfung begünstigt und eine immunsuppressive Tumor-Mikroumgebung aufrechterhält. Immunevasive Mechanismen, wie z. B. dysregulierte Immun-Checkpoint-Moleküle (z.B. PD-1, PD-L1), konnten beim HCC ebenfalls nachgewiesen werden und somit auch bei dieser Tumorentität einen möglichen Angriffspunkt für die Checkpoint-Blockade bieten (14).

Derzeit wird der PD-1-Inhibitor Nivolumab in der Phase-III-Studie CheckMate-459 (NCT02576509) beim HCC klinisch untersucht: Eingeschlossen sind erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit einem histologisch bestätigten fortgeschrittenen HCC, die sich entweder für eine chirurgische Resektion und/oder lokaltherapeutische Maßnahmen nicht eignen, oder nach einer chirurgischen und/oder lokaltherapeutischen Intervention progredient geworden sind. Die Patienten müssen einen ECOG-Performance-Status von 0 bis 1 aufweisen und sich im Child-Pugh-Stadium A befinden (15). Primärer Endpunkt der Studie ist das mediane Gesamt-überleben (OS) (16). Wie Patienten mit CRC in fortgeschrittenen Stadien sind auch Patienten mit HCC dringend auf neue Therapieansätze angewiesen, die das Spektrum der bislang verfügbaren konventionellen Therapieoptionen erweitern und verbessern – bei möglichst gleichzeitiger Verringerung der Toxizitäten.


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb
 
Dr. Yuri Sankawa
Literatur:
(1) Couzin-Frankel J. Science 2013;342: 1432-33.
(2) Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363: 711-23.
(3) Fachinformation Yervoy® (Ipilimumab); Stand: November 2016.
(4) Dunn GP et al. Nat Immunol 2002; 3:991-98.
(5) Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2016; 12:252-64.
(6) Fachinformation Opdivo® (Nivolumab); Stand: Juni 2017.
(7) Schadendorf D et al. J Clin Oncol 2015;33: 1889-94.
(8) Atkinson V et al. Poster presented at SMR 2015 International Congress, San Francisco, USA.
(9) Bever KM et al. J Natl Compr Canc Netw 2017; 15: 401-10.
(10) Aaltonen LA et al. N Engl J Med 1998;338: 1481-87.
(11) Goldstein J et al. Ann Oncol 2014;25: 1032-38.
(12) Strickland KC et al. Oncotarget 2016;7: 13587-98.
(13) Overman MJ et al. Lancet Oncol 2017;18: 1182-91.
(14) Harding JJ et al. Cancer 2016; 122:367-77.
(15) Sangro B et al. ASCO 2016, Poster TPS4147.
(16) Online unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576509.
(17) Andre T et al. J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 3531.
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Fachgesellschaften
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
Betroffenenrechte
AGB
Fakten über Krebs