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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Dezember 2008 Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) - Erster Thrombopoetin-Rezeptoragonist kurz vor europäischer Zulassung

Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie 10.-14.10.2008 Wien

Patienten mit chronischer ITP können auf eine innovative Therapieoption hoffen, die einen deutlichen und dauerhaften Anstieg der Thrombozytenzahlen verspricht: Romiplostim (Nplate™, AMGEN). Anders als die bisherigen Behandlungsansätze, die auf eine Hemmung des Thrombozytenabbaus in der Milz abzielen, stimuliert das Fusionsprotein die Bildung von Blutplättchen im Knochenmark, indem es die Thrombopoetin-Rezeptoren aktiviert. Nach der erst vor wenigen Monaten erteilten US-amerikanischen Zulassung sprach sich jetzt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) auch für die EU-weite Zulassung von Romiplostim aus.
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Die ITP ist eine hämorrhagische Störung, die nicht mit einer systemischen Erkrankung assoziiert ist. Im Erwachsenenalter dominiert die chronische Verlaufsform, hervorgerufen durch Autoantikörper, die sich direkt gegen die eigenen Thrombozyten richten und sie zerstören. Die Patienten weisen eine erhöhte Blutungsneigung auf, die sich in spontanen Blutergüssen, Schleimhautblutungen oder – in schweren Fällen – in lebensbedrohlichen Gehirnblutungen äußern kann.
„Die bisherigen Therapiekonzepte mit oralen Gaben hochdosierter Kortikosteroide oder – bei bedrohlicher Blutung – i.v. Immunglobulinen zielen darauf ab, den Thrombozytenabbau in der Milz zu inhibieren“, erklärte Prof. Bernhard Wörmann vom Städtischen Klinikum Braunschweig. Beide Ansätze seien angesichts ihres Nebenwirkungsprofils allerdings nicht unproblematisch. Zudem sprächen viele Patienten nicht ausreichend oder nur kurzzeitig auf die Behandlung an, sodass es vielfach nicht zu der gewünschten Erholung der Thrombozyten komme, sondern zu Rezidiven.
Auch die bei therapierefraktären Patienten eingesetzte Splenektomie, der die höchste Wahrscheinlichkeit einer Langzeitremission zugeschrieben wird, ist laut Wörmann mit Risiken behaftet. So könnten bei der postoperativen Thrombozytose kritische Infektionen auftreten; außerdem seien eine altersassoziierte, aber auch von der Art der Vorbehandlung abhängige Morbidität und Mortalität bekannt. „Unsere große Sorge sind die Patienten, bei denen eine absolute oder relative Kontraindikation gegen eine Entfernung der Milz besteht oder Rezidive nach Splenektomie auftreten“, verdeutlichte Wörmann die Problematik.
Mit Romiplostim steht erstmals ein Arzneistoff zur Verfügung, der die Bildung von Thrombozyten im Knochenmark fördert. Ähnlich wie Thrombopoetin (TPO) bindet das neuartige, aus Peptiden und Antikörpern bestehende Fusionsprotein an die TPO-Rezeptoren und löst dadurch eine verstärkte Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus.
Die im August 2008 erteilte US-amerikanische Zulassung basiert auf zwei parallel verlaufenen, randomisierten und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien1, in denen der Thrombopoetin-Rezeptoragonist bei splenektomierten und nicht-splenektomierten Patienten, die mindestens 3 Vortherapien aufwiesen, zu einem deutlichen Anstieg der Thrombozytenzahlen führte.
Insgesamt 125 Patienten, davon 63 splenektomierte, erhielten einmal wöchentlich eine subkutane Romiplostim-Injektion oder Placebo; die Studiendauer betrug 24 Wochen. „Primärer Endpunkt war eine dauerhafte Remission, definiert als Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/µl über einen Zeitraum von 6 Wochen während der letzten 8 Behandlungswochen eines 24-wöchigen Therapieintervalls“, erläuterte Prof. Helmut Ostermann vom Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München. Bereits nach 2 bis 3 Wochen zeigte sich bei der Hälfte der Patienten im Romiplostim-Kollektiv eine Steigerung der Thrombozytenzahlen. Eine dauerhafte Response erzielten signifikant mehr Patienten aus der Verum-Gruppe, und zwar sowohl splen-ektomierte (38% vs. 0%) als auch nicht-splenektomierte (61% vs. 5%). „Derartige Ergebnisse bei diesen schwer vorbehandelten Patienten mit refraktärer ITP zu erreichen, ist natürlich schon einzigartig“, unterstrich Ostermann.
Die Gesamtansprechrate, definiert als Thrombozytenzahl > 50.000/µl über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen während der Behandlungsdauer, lag bei 88% für nicht-splenektomierte und 79% für splenektomierte Patienten, verglichen mit jeweils 15% in den entsprechenden Placebo-Gruppen.
Ein weiterer wichtiger Endpunkt der Studien war, dass 87% der zuvor refraktären ITP-Patienten unter Romiplostim ihre Zusatzmedikation entweder absetzen oder die Dosis um mehr als 25% reduzieren konnten. Demgegenüber benötigten rd. 60% des Placebo-Gesamtkollektivs eine Rescue-Therapie, um die Thrombozytenzahlen erhöhen und damit Blutungen verhindern oder stoppen zu können. Das Verträglichkeitsprofil von Romiplostim war gut: Die häufigsten Nebenwirkungen bestanden in Kopfschmerz, Müdigkeit und Arthralgien und waren mild bis moderat ausgeprägt. Inzwischen werden diese Befunde auch durch Langzeitdaten über gut 2 Jahre2 gestützt, die auf den beiden Phase-III-Studien basieren – und „die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass dieser für 24 Wochen dokumentierte Therapieerfolg über einen weitaus längeren Verlauf sicher standhält“, so Ostermann.
Ende November 2008 erteilte der Ausschuss für Human-arzneimittel (CHMP) eine Positive Opinion für die EU-weite Zulassung von Romiplostim (Nplate™) zur Behandlung von splenektomierten therapierefraktären ITP-Patienten im Erwachsenenalter. Darüber hinaus wird empfohlen, das Fusionsprotein als Zweitlinientherapie bei nicht-splenektomierten erwachsenen Patienten einzusetzen, bei denen keine Operation erforderlich ist.

Marianne E. Tippmann

Quelle: Satellitensymposium AMGEN, DGHO-Jahrestagung 2008, Wien
1. Kuter D et al., Lancet 2008; 371: 395-403
2. Bussel JB et al., ASH 2007, Abstr. 568


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